心肌鈣蛋白T和氨基末端腦鈉肽前體聯(lián)合檢測(cè)對(duì)急性心肌梗死早期診斷的臨床價(jià)值

陳瑞芳 曾育輝 梁秋玲

急性心肌梗死(AMI)起病急驟，病情發(fā)展迅速，發(fā)病率逐年上升，是臨床急診常見(jiàn)的急危重癥，又是高誤診率的疾病之一。早期及時(shí)、明確診斷對(duì)正確治療、改善預(yù)后、降低病死率具有重要意義。AMI的傳統(tǒng)診斷一直依據(jù)臨床癥狀、系列心電圖和酶學(xué)檢查，常不能早期確診，因此心肌損傷生化標(biāo)志物的檢測(cè)就顯得尤為重要。理想的心肌損傷標(biāo)志物應(yīng)該具有敏感性高、特異性高、準(zhǔn)確性高、檢測(cè)重復(fù)性好、檢測(cè)操作方便和可以在短時(shí)間內(nèi)獲得結(jié)果的優(yōu)點(diǎn)。肌鈣蛋白T(Cardiac Troponin T,cTnT)是一種心肌特異的結(jié)構(gòu)蛋白。近年來(lái)研究表明其具有高度的心肌特異性、敏感性及較長(zhǎng)的診斷窗口期，在檢測(cè)心肌損傷方面明顯優(yōu)于肌酸激酶(CK)及其同工酶（CK-MB），因而被臨床廣泛接受,成為判斷心肌損傷,特別是AMI的“金標(biāo)準(zhǔn)”。NT-proBNP是近幾年心血管界學(xué)者研究的熱點(diǎn)，許多臨床醫(yī)學(xué)試驗(yàn)證實(shí)NT-proBNP不僅是心功能紊亂時(shí)高度敏感和特異的指標(biāo)，而且能反映急性心肌缺血的程度，可作為一種AMI早期診斷指標(biāo)。

本研究通過(guò)回顧性分析急性心肌梗死患者發(fā)病早期心肌鈣蛋白T（cTnT）和氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)的水平及其對(duì)AMI早期診斷的敏感性和特異性，探討早期床旁快速聯(lián)合檢測(cè)全血肌鈣蛋白T和氨基末端腦鈉肽前體對(duì)急性心肌梗死早期診斷的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2010年1月-2012年8月廣東藥學(xué)院附屬第一醫(yī)院急診科收治的高度可疑AMI、發(fā)病時(shí)間在 6 h以內(nèi)的急診患者 138 例，所有病例均收住于我院心內(nèi)科，進(jìn)行全面的病史詢問(wèn)、體格檢查、心電血壓監(jiān)測(cè)、血常規(guī)、生化、心臟超聲心動(dòng)圖、冠狀動(dòng)脈造影等檢查和心電圖、心肌酶譜、cTnT的動(dòng)態(tài)觀察，其中臨床確診為急性心肌梗死(AMI組)72 例（男 48 例，女 24 例），年齡 35～75 歲，平均（62.48±10.23）歲。非急性心肌梗死組（非AMI組）66 例（男 44 例，女 22 例），年齡 32～72 歲，平均（60.54±12.28）歲，所有病例均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影(CAG)確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合 2007年ESC/AHA/ACCF/WHF 頒布的關(guān)于 “急性心肌梗死”診斷和治療指南。所有病例就診時(shí)均無(wú)明顯心功能不全臨床表現(xiàn)，發(fā)病后除含服過(guò)硝酸甘油片、救心丸或拜阿司匹林腸溶片外未用過(guò)其他藥物。兩組患者性別、年齡等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床資料

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)年齡＞75 歲，癥狀性心衰，無(wú)心衰癥狀但心臟超聲心動(dòng)圖提示EF≤40%，腎功能不全，室性或室上性心動(dòng)過(guò)速，高血壓性心臟病，肺源性心臟病，心肌病，瓣膜性心臟?。话橛锌赡芤鹑狽T-proBNP水平升高的其他疾病如肝硬化、慢性阻塞性肺氣腫、肺栓塞、敗血癥、成人呼吸窘迫綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)、原發(fā)性醛固酮增多癥、Cushing’s病等疾病者。

1.3 儀器與檢測(cè)方法 于就診即刻床邊抽取肘靜脈全血 1 mL于肝素抗凝管內(nèi)，先后取 150 μL樣品全部滴加到相應(yīng)的靈敏檢測(cè)試條進(jìn)行床邊快速定量檢測(cè)cTnT的濃度和NTproBNP的濃度，測(cè)試時(shí)間均為 12 min。所用檢測(cè)儀器心臟標(biāo)志物檢測(cè)儀（羅氏診斷有限公司，德國(guó)，規(guī)格型號(hào)：cobas h232），具體操作過(guò)程按說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格進(jìn)行。cTnT的測(cè)試范圍：0.03～2 ng/mL，NT-proBNP的測(cè)試范圍：60～9000 pg/mL。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn) cTnT＞0.10 ng/mL為陽(yáng)性結(jié)果；NTproBNP＞125 pg/mL為陽(yáng)性結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSSl3.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組全血NT-proBNP水平比較 AMI組全血NTproBNP水平為(560.63±414.36)pg/mL；非AMI組全血NTproBNP水平為(146.00±117.18)pg/mL，AMI組全血NT-proBNP水平明顯高于非AMI組，且差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見(jiàn)表2。

2.2 兩組全血cTnT水平比較 AMI組全血cTnT水平為（0.70±0.58）ng/mL；非AMI組全血cTnT水平為（0.09±0.07）ng/mL，AMI組全血cTnT水平明顯高于非AMI組，且差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見(jiàn)表2。

表2 兩組NT-proBNP 和cTnT水平的比較

2.3 cTnT與NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)診斷AMI的敏感度和特異性 cTnT和NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AMI診斷的敏感度為 90.2%，特異性為 90.9%，比cTnT、NT-proBNP單獨(dú)檢測(cè)的敏感度和特異性（分別為 80.6%、77.8%和 84.8%、83.3%）明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 cTnT和NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AMI的診斷價(jià)值（＜6 h，例）

3 討論

急性心肌梗死（AMI）是指冠狀動(dòng)脈急性閉塞血流中斷，所引起的局部心肌缺血性壞死，該病發(fā)病急、病情重、進(jìn)展快、病死率高。冠狀動(dòng)脈急性閉塞至心肌透壁性壞死有一時(shí)間窗，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，這一時(shí)間窗大約為 6 h，在該時(shí)間窗內(nèi)使冠狀動(dòng)脈再通，可挽救瀕臨壞死的缺血心肌。此后，一系列大規(guī)模隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)AMI的治療，時(shí)間是最重要的。心肌梗死患者發(fā)病時(shí)，若遲 1 h救治，每 1000 例中就多 116 例死亡[1]。AMI再灌注治療可明顯降低病死率，再灌注效果與溶栓治療的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)性，癥狀出現(xiàn)后越早進(jìn)行再灌注治療，降低病死率效果越明顯。因此，對(duì)AMI早期、快速、準(zhǔn)確的診斷的要求更加迫切，對(duì)挽救部分患者的生命有重要意義。在AMI早期，如具有劇烈心前區(qū)疼痛、特征性心電圖表現(xiàn)以及血清心肌酶升高等典型表現(xiàn)，早期診斷并不困難。但由于AMI的臨床表現(xiàn)差異極大，約 25%的患者在發(fā)病早期沒(méi)有典型的臨床癥狀，約 50.0%的AMI患者早期不出現(xiàn)特征性的心電圖改變，觀察ECG的動(dòng)態(tài)變化又難以滿足時(shí)間窗的要求，容易造成漏診、誤診而耽誤治療。為保證心肌再灌注治療，尤其是溶栓治療和急診PCI治療，降低病死率、改善預(yù)后，借助各種心肌損傷標(biāo)志物的快速檢測(cè)來(lái)達(dá)到早期診斷至關(guān)重要。

心肌肌鈣蛋白T（cTnT）是心肌細(xì)胞特有的一種調(diào)節(jié)蛋白，在心肌細(xì)胞完整的情況下，cTnT不能透過(guò)細(xì)胞膜，因此正常血清中幾乎檢測(cè)不到。一旦缺血、缺氧造成心肌細(xì)胞受損，細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)受到破壞，首先存在于胞漿內(nèi)游離型cTnT由于分子量小很快進(jìn)入血液內(nèi)，因此出現(xiàn)時(shí)間早，有研究顯示，最早可在癥狀發(fā)作后 1 h在血中檢出，3～4 h其敏感性可達(dá) 50%；繼而細(xì)肌絲上的復(fù)合物降解，導(dǎo)致結(jié)合池大量的cTnT釋放進(jìn)入血液循環(huán)，致使血中濃度迅速升高。雖然其半壽期很短（2 h），但其從肌原纖維上降解的過(guò)程持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)，可在血中保持較長(zhǎng)時(shí)間的升高。由于cTnT與骨骼肌中的異質(zhì)體分別為不同基因編碼，具不同的氨基酸順序，有獨(dú)特的抗原性，骨骼肌中無(wú)cTnT的表達(dá)，故它的特異性高，明顯優(yōu)于CK-MB同工酶；心肌以外的肌肉組織出現(xiàn)損傷或疾病時(shí)，CK和CK-MB可能會(huì)升高，而cTnT不會(huì)超過(guò)其臨界值[2]。而且血清cTnT濃度不受年齡、性別、心肌損傷部位及溶栓藥物種類的影響[2]。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，在AMI組患者中發(fā)病 6 h內(nèi)檢測(cè)到cTnT水平明顯高于非AMI組，且其對(duì)AMI診斷的敏感度和特異性分別為 80.6%和 84.8%。進(jìn)一步證實(shí)了cTnT是反映急性心肌損傷的高敏感度、高特異性的心肌細(xì)胞損傷標(biāo)志物，具有在血中出現(xiàn)時(shí)間早的優(yōu)點(diǎn)，是AMI早期診斷的理想生化指標(biāo)，與全世界十多個(gè)大型臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果一致[3-4]。

最近的研究表明，血清BNP、NT-proBNP是反心映肌缺血的敏感指標(biāo)，血清BNP、NT-proBNP水平可以作為早期診斷AMI的有效指標(biāo)[5-7]，當(dāng)血清BNP＞100 pg/ml時(shí)診斷為心肌梗死的敏感性較血CK-MB或肌鈣蛋白I的敏感性高[5]。腦利鈉肽(BNP)是一種由心室肌細(xì)胞合成分泌的多肽類心臟神經(jīng)激素，當(dāng)心室負(fù)荷過(guò)重和心室壁張力增加時(shí)，心室肌細(xì)胞受到牽拉刺激，就會(huì)爆發(fā)式合成BNP前體，BNP前體在活化酶的作用下裂解為 76 個(gè)氨基酸組成無(wú)活性的NT-proBNP和 32 個(gè)氨基酸組成生物活性激素BNP[8]。BNP與NT-proBNP兩者生理功能相似，但有各自不同的生物學(xué)特性。新近研究表明，與BNP相比，NTproBNP血中出現(xiàn)早，具有半衰期更長(zhǎng)(60～120 min)，更穩(wěn)定，濃度更高，個(gè)體變異小和體外穩(wěn)定性高，操作起來(lái)重復(fù)性好，檢測(cè)早期敏感性更高等優(yōu)點(diǎn)，更能反映體內(nèi)真實(shí)水平，目前能在 15 min內(nèi)快速定量測(cè)定，其濃度反映了新合成而不是貯存BNP的釋放，因此更適用于床邊快速檢測(cè)及初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用[9]。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，在AMI組患者中發(fā)病 6 h內(nèi)檢測(cè)到全血NT-proBNP水平明顯高于非AMI組，且其對(duì)AMI診斷的敏感度和特異性分別為 77.8%和 83.3%。進(jìn)一步證實(shí)了在無(wú)心功能不全的情況下AMI發(fā)病早期全血NT-proBNP水平也升高，說(shuō)明了NT-proBNP是反心映肌缺血壞死的敏感指標(biāo)。AMI患者發(fā)病早期全血NTproBNP水平迅速升高的機(jī)制：（1）由于心肌缺血壞死、心室壁張力增加和左心室重塑，導(dǎo)致心室NT-proBNP分泌迅速升高；（2）交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活，血管緊張素Ⅱ及交感神經(jīng)a1受體興奮可以促進(jìn)BNP合成增加[10]。此外，Ogawa等[11]研究顯示，NT-proBNP濃度的改變發(fā)生于通常的ACS 診斷指標(biāo)出現(xiàn)之前；目前，常用一些傳統(tǒng)的反映心肌壞死的生化標(biāo)志物，如CK-MB、LDH、TnT、TnI均是從凋亡壞死的心肌細(xì)胞中釋放，能準(zhǔn)確反映心肌損傷或壞死的程度，但不能反映由此而引起的病理生理改變，而且由于其開(kāi)始增高的時(shí)間是在冠狀動(dòng)脈阻塞后的 3～6 h，可能出現(xiàn)假陰性的結(jié)果[12]；NTproBNP濃度由正常的心肌細(xì)胞合成和分泌，在心肌損傷或壞死后迅速升高，反映機(jī)體代償病理改變和恢復(fù)循環(huán)的能力。因此，NT-proBNP濃度不同于其他心肌損傷標(biāo)志物，不但可以反映心室負(fù)荷、心功能狀態(tài)，具有較強(qiáng)的調(diào)控作用，還可以反映心肌缺血壞死的程度，所以在AMI早期患者中，NT-proBNP濃度可以提供重要的診斷信息。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也顯示，NT-proBNP水平對(duì)AMI的早期診斷有較高的敏感度和特異性，提示全血NTproBNP水平有望成為繼cTnT之后又一新的、有效的心臟生化標(biāo)記物，NT-proBNP濃度不僅可作為AMI后患者心功能的評(píng)價(jià)指標(biāo),還可以與肌鈣蛋白(cTnT)一起作為AMI早期診斷的敏感、可靠的輔助指標(biāo)，尤其是在cTnT等心肌標(biāo)志物陰性時(shí)更為重要。

臨床證明任何單項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果都有誤診、漏診的可能。本研究結(jié)果顯示，cTnT和NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AMI診斷的敏感度為 90.2%，特異性為 90.9%，比cTnT、NT-proBNP單獨(dú)檢測(cè)的敏感度和特異性明顯增高，說(shuō)明了聯(lián)合檢測(cè)cTnT和NT-proBNP對(duì)AMI的早期診斷起到相互補(bǔ)充的作用。在無(wú)典型癥狀、心電圖無(wú)特征性改變又高度懷疑為AMI時(shí)，一旦cTnT升高即可確診AMI，盡早治療；如NT-proBNP顯著升高，cTnT不高，由于NTproBNP升高的時(shí)間早于cTnT，則提示有急性心肌梗死發(fā)生的可能，需要對(duì)其進(jìn)行更嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，引導(dǎo)臨床合理用藥，繼續(xù)觀察cTnT的改變；如兩者都不高，急性心肌梗死的可能性小，就可引導(dǎo)臨床合理處置。而且本研究采用了全血紙條法快速定量測(cè)定，在患者床邊檢測(cè) 12 min即檢測(cè)出結(jié)果，操作簡(jiǎn)便，能快捷、靈敏地作出判斷，且費(fèi)用合理，可重復(fù)性強(qiáng)，特別適用于急診室及院前急救。

綜上所述，對(duì)于高度懷疑AMI的患者，早期床旁快速聯(lián)合檢測(cè)全血cTnT與NT-proBNP水平，可明顯提高AMI早期診斷的敏感度和特異性，有助于AMI的早期診斷，尤其對(duì)于微小的、小灶性心肌梗死或癥狀不典型、早期心電圖還沒(méi)有變化或無(wú)特征性心電圖變化的心肌梗死的早期診斷更有價(jià)值，為早期溶栓、急診PCI等有效心肌再灌注治療，提高患者生活質(zhì)量，降低病死率，改善預(yù)后提供重要的前提條件，特別適用于急診室及院前急救，建議臨床推廣應(yīng)用。

[1]王利娜，李忠信.人心肌肌鈣蛋白T及其在臨床上的最新應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)綜述，2003，9(4)：207.

[2]汪濤，吳宗貴.心肌鈣蛋白T與急性心肌梗塞[J].醫(yī)學(xué)綜述，1998，4(7)：353-354.

[3]The GORAMI Study Group.Outcome of rescue angioplasty following failed thrombolysis in acute myocardial infarction[J].J Am Coll Cardiol,1993,21(Suppl):398 A.

[4]Rebuzzi AG,Quaranta G,Liuzzo G,et al.Prognostic value of troponin T and CRP levels in patients with unstable angina[J].J Am Coll Cardiol,1995,25(Special Issue):60 A.

[5]Bassan R,Potsch A,Maisel A,et al.B-type nartiuretic peptide: a novel early blood marker of acute myocardial infarction in patients wisth chest pain and non ST-segment elevation[J].Eur Heart J,2005,26:234-240.

[6]孫濤，梁儀，仁國(guó)慶.血漿NT-proBNP測(cè)定在早期診斷無(wú)ST段抬高急性冠脈綜合征的臨床意義[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2005，21(19)：2573-2574.

[7]趙世平，曹秀華，張麗娜.NT-proBNP在急性冠脈綜合征中的研究[J].放射免疫學(xué)雜志，2008，21(1)：79-82.

[8]Daniels LB,Maisel AS.Natriuretic peptides[J].J Am Coilardiol,2007, 50(25):2357-2368.

[9]Davis ME,Richards AM,Nicholls MG,et al.Introduction of metoprolol increases plasma B-Type cardiac natriuretic peptides in mild stable heart failure[J].Circulation,2006,113（7）:977-985.

[10]薛玲，吳偉利，丁超，等.急性心肌梗死早期血漿腦鈉肽水平與梗死部位及左室功能和重塑的關(guān)系[J].臨床心血管病雜志，2008，24(10)：792-794.

[11]Ogawa A,Seino Y,Ogawa A,et al.Difference in elevation of N-terminal pro-BNP and conventional cardiac markers between patients with ST-elevation vs non- ST elevation acute coronary syndrome[J].Circ J,2006,70(11):1372-1378.

[12]Welh TM,Kukes GD,Sandweiss LM,et al.Differences of creatine kinse MB and cardiac troponin I concentrations in normal and diseased human myocardium[J].Ann Clin Lab Sci,2002,32(1):44-49.