前列地爾注射液輔助治療慢性乙型重度肝炎的療效觀察

鄒敏 楊勇瓊 徐輝 趙英杰

慢性重度肝炎是臨床常見的重癥疾病，晚期由于肝細(xì)胞大量壞死可發(fā)展至重型肝炎、肝功能衰竭甚至多臟器功能衰竭，治療困難，病死率高[1-2]?，F(xiàn)已公認(rèn)肝臟微循環(huán)障礙在慢性肝炎中普遍存在，因此改善肝臟微循環(huán)障礙是治療慢性肝炎的重要環(huán)節(jié)[3-4]。前列腺素E1(PGE1)是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，是人體細(xì)胞功能調(diào)節(jié)的重要化學(xué)物質(zhì)，以往研究表明其具有改善肝臟微循環(huán)、保護(hù)肝細(xì)胞和免疫調(diào)節(jié)等作用[3-4]。本研究對(duì)2010年1月～2012年4月間120 例慢性乙型重度肝炎患者在綜合治療基礎(chǔ)上分別采用凱時(shí)(前列地爾注射液)輔助治療，或生理鹽水進(jìn)行空白對(duì)照，觀察并比較兩組病例的平均住院日、肝功能改善、治療總有效率以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月～2012年4月三臺(tái)縣人民醫(yī)院收治的慢性乙型重度肝炎患者120 例。男88 例，女32 例，年齡(37.8±11.2)歲(16～67 歲)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案標(biāo)準(zhǔn)》[5]，慢性乙型重度肝炎診斷明確;(2)患者均有不同程度的乏力、納差、腹脹、尿黃等臨床表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腹部彩超或CT檢查提示肝外梗阻性黃疸者低血壓、青光眼患者;(2)自身免疫性肝病、酒精性肝炎、藥物性肝炎所致黃疸和肝內(nèi)淤膽者;(3)嚴(yán)重心、腦、肺、腎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者;(4)過敏體質(zhì)者;(5)妊娠或可能妊娠的婦女及哺乳患者。

1.2 研究方法 參照2000年中華醫(yī)學(xué)會(huì)西安會(huì)議修訂的《病毒性肝炎防治方案標(biāo)準(zhǔn)》推薦方法[5]，所有患者入院后均接受多烯磷脂酰膽堿、苦黃、甘草酸二胺、還原型谷胱甘肽等保肝、退黃、降酶、解毒，以及新鮮冰凍血漿和白蛋白支持治療，但不予血漿置換治療。在此基礎(chǔ)上采用隨機(jī)數(shù)字法將120 例慢性乙型重度肝炎患者分為兩組：凱時(shí)組(n=60)將凱時(shí)(前列地爾注射液，北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn))20 μg加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注，每日1 次，對(duì)照組僅給予生理鹽水100 mL靜脈滴注，每日1 次，療程均為14 d。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定 (1)比較兩組病例的平均住院日;(2)觀察并記錄治療前后主要癥狀及體征(乏力、納差、腹脹、肝臟腫大等)改善情況，用藥前以及用藥后第14 d檢測(cè)血清總膽紅素(TBil)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清白蛋白(ALB)水平，并同時(shí)監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)、腎功能(血清尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)及腹部彩超。

比較兩組治療總有效率、肝功能改善情況：顯效：療程結(jié)束時(shí)，臨床癥狀、體征基本消失或明顯改善，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正?；蚪咏?。有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，肝功能指標(biāo)較治療前明顯好轉(zhuǎn)50%以上。無效：未達(dá)上述指標(biāo)，病情進(jìn)行性加劇，甚至死亡?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總治療例數(shù)×100%，觀察并比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0 分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共入選120 例慢性乙型重度肝炎患者，兩組患者在年齡、性別、肝功能損害程度(血清總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血清白蛋白)等方面無顯著性差異，具有可比性(P>0.05)。見表1。

2.2 平均住院日 凱時(shí)組、對(duì)照組平均住院日分別為(15.9±5.2)、(23.5±6.6)d，凱時(shí)組住院天數(shù)明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 肝功能改善情況 治療前，兩組病例肝功能各項(xiàng)指標(biāo)TBil、ALT、ALB比較無顯著差異(P>0.05)。治療后，兩組病例TBil、ALT水平均較治療前有明顯下降，ALB水平較治療前有明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，然而從肝功能指標(biāo)改善程度上看，凱時(shí)組TBil、ALT下降程度、ALB上升程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)改善程度比較

2.4 療效比較 對(duì)兩組病例療效進(jìn)行分析，凱時(shí)組顯效43 例、有效16 例、無效1 例，對(duì)照組顯效39 例、有效19 例、無效2 例。經(jīng)檢驗(yàn)，兩組病例總有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(98.33% vs.96.67%，P＞0.05)。見表3。

表3 兩組病例療效比較[n(%)]

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者用藥期間均未出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、頭痛、腹痛、注射部位疼痛、發(fā)紅、靜脈炎等不良反應(yīng)。

3 討論

前列腺素與血栓素A2平衡失調(diào)導(dǎo)致的肝臟微循環(huán)障礙在慢性肝炎中普遍存在，微循環(huán)障礙引起細(xì)胞缺血、缺氧、代謝障礙，進(jìn)而引起的肝細(xì)胞不斷破壞是病情遷延不愈的重要原因之一，因此改善肝臟微循環(huán)障礙是治療慢性肝炎的重要環(huán)節(jié)[3-4]。前列腺素E1(PGE1)是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，是調(diào)節(jié)人體細(xì)胞功能的重要化學(xué)物質(zhì)，以往研究表明PGE1作用于肝細(xì)胞膜及肝血管上的PGE1受體，通過多種機(jī)制改善肝臟微循環(huán)，治療肝臟疾?。?1)PGE1有很強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，特別是肝、腎等重要臟器的血管；(2)提高肝細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平，抑制磷酸脂酶A2活性，從而穩(wěn)定肝細(xì)胞膜及溶酶體膜[6-8]；(3)PGE1還能抑制前凝血質(zhì)(PCA)的活性，同時(shí)抑制血小板聚集，防止肝血竇內(nèi)微血栓造成肝融合性壞死，防止肝衰竭及其導(dǎo)致的多器官功能衰竭[8]；(4)以自身分泌的方式促進(jìn)肝細(xì)胞再生；此外，PGE1具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以抑制單核巨噬細(xì)胞、炎癥細(xì)胞的浸潤及免疫復(fù)合物的形成，能抵抗細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用而防止肝細(xì)胞凋亡和壞死[9]。Sato等學(xué)者經(jīng)肝動(dòng)脈持續(xù)輸注前列地爾0.01μg/（kg·min）7～10 d治療3 例術(shù)后肝功能衰竭患者，結(jié)果證明用藥后膽汁流量明顯增加，血清膽紅素持續(xù)下降到正常，該3 例均存活[10]。遺憾的是，國內(nèi)學(xué)者曾應(yīng)用中等至大劑量前列地爾治療重型肝炎取得較好的療效，但多數(shù)病人因不能耐受該藥不良反應(yīng)而中斷治療。

傳統(tǒng)前列腺素E1(PGE1)為粉針劑，極易失活且作用時(shí)間短，用量大且副作用多，滴注速度稍快即可使局部脹痛、血管發(fā)紅，部分病人不能耐受，致使其應(yīng)用受限。凱時(shí)是以脂質(zhì)微球?yàn)樗幬镙d體的PGE1靜脈注射制劑，其特點(diǎn)為脂微球屏障保護(hù)PGE1，抑制其在肺內(nèi)的失活，體內(nèi)持續(xù)時(shí)間長，而且利用其特殊的親和力使PGE1靶向聚集于炎癥病灶及病變血管部位，從而大大減少PGE1的用量，且凱時(shí)的生化穩(wěn)定性及藥物體內(nèi)滯留時(shí)間均高于傳統(tǒng)PGE1制劑，故僅用原劑量的1/5～1/10 即可取得相同的療效[3-4,6-11]。

本組資料表明，兩組病例治療后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)較治療前均有明顯改善，雖然治療總有效率無顯著差異，但治療后凱時(shí)組ALT、TBil下降幅度，ALB上升程度均較對(duì)照組更明顯，證明應(yīng)用小劑量前列地爾輔助治療慢性重度肝炎，同樣具有保護(hù)肝細(xì)胞、抑制細(xì)胞炎癥反應(yīng)、促進(jìn)黃疸消退的作用，能夠進(jìn)一步提高綜合治療的療效。本研究結(jié)果還顯示凱時(shí)組平均住院日為(15.9±5.2)d，明顯短于對(duì)照組平均住院日(23.5±6.6)d，表明凱時(shí)不僅在改善肝功能指標(biāo)方面優(yōu)于對(duì)照組，在縮短住院日方面更為突出。

以往研究表明前列腺素對(duì)慢性重度肝炎有一定療效，但由于其有較強(qiáng)的局部刺激、擴(kuò)血管、收縮胃腸道平滑肌作用，可能會(huì)出現(xiàn)頭痛、頭暈、顏面潮紅、心悸、腹痛等不適，但通過減慢滴速及對(duì)癥處理，患者多數(shù)可以耐受，并不影響治療。本研究中，治療期間兩組病例均未觀察到皮疹、發(fā)熱、頭暈、頭痛等不良反應(yīng)，所有患者均表現(xiàn)出良好的耐受性，可能與凱時(shí)更易集中于炎癥病變部位發(fā)揮作用以及其脂微球包裹使不良反應(yīng)大大減少。因此小劑量凱時(shí)臨床使用是較為安全的，提高了患者對(duì)藥物的耐受性，對(duì)于患者順利完成治療有意義。

綜上，凱時(shí)輔助治療慢性重度肝炎肝功能指標(biāo)恢復(fù)明顯優(yōu)于對(duì)照組，臨床癥狀的改善情況亦較佳，故在慢性重度肝炎的綜合內(nèi)科治療中，凱時(shí)是一種理想的輔助治療藥物。

[1]楊紹基,任紅.傳染病學(xué)[M].7 版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2008：8.

[2]趙龍鳳,朱新華,王勤英.肝病的現(xiàn)代診斷與治療[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2001:333-334.

[3]趙衛(wèi)峰.前列腺素E 1 脂微球注射液治療重型肝炎的臨床觀察[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào),2002,22(4):421.

[4]房龍,趙洪川.前列腺素E 1 對(duì)肝臟的保護(hù)作用[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào),2004,18(4):245-247.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì).肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂.病毒性肝炎防治方案[J].中華傳染病雜志,2001,19(1):56-62.

[6]顧長海,曹稅,汪耕祥,等.前列腺素E 1 對(duì)肝細(xì)胞的保護(hù)作用和早期治療重癥肝炎的價(jià)值[J].中華內(nèi)科雜志,1991,30(1):17-19.

[7]王建玲.凱時(shí)治療慢性重癥肝炎25 例臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2002,11(5):397-398.

[8]Kikuchi E,Fukui H,Matsumoto M,et al.Effect of prostaglandin E 1 on experimental acute hepatic failure in rabbits: prostaglandin E 1 prevents the development of multiple-organ failure[J].J Hepatol,1994:20(4):478-482.

[9]Muntane J,Montero JL,Lozano JM,et al.TNF alpha but not IL-1 alpha is correlated with PEG 1-dependent protection against D-galactosamineinduced acute liver injury[J].Can J Gastroenterol,2000,14(3):175-180.

[10]Sato T,Kato T,Kurokawa T,et al.Continuous infusion of prostaglanding E 1 via the superior mesenteric artery can prevent hepatic injury in hepatic artery interruption through passive portal oxygenation[J].Liver,2000,20(2):179-183.

[11]王勤英,謝紅彥,竇永青,等.凱時(shí)注射液治療重型肝炎16 例療效觀察[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2000,31(1):70-71.