阿立哌唑治療II型精神分裂癥療效研究

孫國勝 普躍梅 余貴美 盧貴壽

II型精神分裂癥是以陰性癥狀為主對(duì)精神分裂癥臨床癥狀群，臨床治療困難，一般藥物治療效果較差，新的非典型抗精神病藥（除氯氮平外）多數(shù)認(rèn)為可能有效，但臨床有效率低。阿立哌唑是被譽(yù)為第 3 代新型非典型抗精神病藥中的開拓性藥物，具有新的藥理機(jī)制，理論認(rèn)為對(duì)分裂癥的陽性和陰性癥狀有效，不良反應(yīng)少，服用方便依從性高[1]。為探討阿立哌唑?qū)I型精神分裂癥的臨床實(shí)踐療效，我們進(jìn)行了初步的臨床研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選擇于 2010年10月～2012年10月期間在我院住院的II型精神分裂癥患者。入組對(duì)象須具備以下條件：(1)符合ICD-10 精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)陰性癥狀量表(SANS)總分≥60 分[3]；(3)排除嚴(yán)重心腦血管及肝腎疾病等嚴(yán)重軀體疾病、阿片類毒品即酒精濫用、妊娠或哺乳期婦女及藥物過敏者。共入組 80 例，隨機(jī)分為兩組。阿立哌唑組 40 例，男 24 例，女 16 例；平均年齡(37±9)歲；病程(9.23±7.1)年；平均住院次數(shù)(3.6±2.0)次。氯氮平組 40 例，男 25 例，女 15 例；平均年齡(35±9)歲；平均病程(8.9±7.8)年；平均住院次數(shù)(5.0±2.2)次。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 入組前已接受其他抗精神病藥物的患者，先進(jìn)行至少 1 周作為清除期觀察，對(duì)部分不能突然停用原藥物的患者可直接小劑量加阿立哌唑或氯氮平治療，逐步撤去原有藥物。阿立哌唑組（康弘制藥集團(tuán)生產(chǎn)，生產(chǎn)時(shí)間 20100801-20120603）的初始劑量為 10 mg/d，逐漸加量，10 d內(nèi)增至 20～30 mg/d，分 1～2 次服用；氯氮平組（洞庭制藥廠生產(chǎn)，生產(chǎn)時(shí)間 20100203-20120801）的初始劑量為 50 mg/d，逐漸加量，20日內(nèi)增至 30～400 mg/d，分 2 次服用。兩組觀察療程 12 周。在整個(gè)治療過程中可根據(jù)病情需要酌情使用苯二氮類藥物及相應(yīng)問題的對(duì)癥治療藥物，但不合并抗精神病類藥物。

1.3 療效和安全性評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)采用SANS量表分別于治療前及治療后 1、2、4、8、12 周末進(jìn)行評(píng)定，評(píng)定前 3 名經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)和學(xué)習(xí)操作手冊(cè)取得較好一致性(r=0.88～0.90)的精神科醫(yī)師進(jìn)行盲式評(píng)分，觀察評(píng)價(jià)精神癥狀的改善情況。療效標(biāo)準(zhǔn)的判定：SANS總分較治療前減少>75%為臨床痊愈，減少>50%～75%為顯著好轉(zhuǎn)，減少>25%～50%為好轉(zhuǎn)，減少<25%為無效。安全性評(píng)價(jià)采用副反應(yīng)量表(TESS)及實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查作安全性評(píng)價(jià)。于治療前及治療后 1、2、4、8、12 周末作血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、血糖、心電圖等檢查各 1 次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS15.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，主要使用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)和t檢驗(yàn)方法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 完成情況 80 例中有 67 例患者完成研究。阿立哌唑組有 2 例分別于治療后第 3、4 周因經(jīng)濟(jì)困難家屬要求停止治療而被剔除，完成 34 例；氯氮平組有 3 例均因副反應(yīng)不依從治療，分別于治療后第 2、3、4 周脫落，完成 33 例。兩組上述情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，以上 5 例患者因治療時(shí)間未達(dá)到 6 周（理論認(rèn)為精神病藥物最短的換藥時(shí)間）不能療效分析。

2.2 臨床療效評(píng)定 阿立哌唑組痊愈 1 例，顯著好轉(zhuǎn) 5 例，好轉(zhuǎn) 13 例，無效 15 例，顯效率為 17.65%，總有效率為 55.88%；氯氮平組痊愈 0 例，顯著好轉(zhuǎn) 4 例，好轉(zhuǎn) 13 例，無效 16 例，顯效率為 12.12%，總有效率為 51.52%。兩組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.40，0.13，P>0.05)。

2.3 特征性陰性癥狀療效評(píng)定 阿立哌唑組與氯氮平組治療前后不同時(shí)間SANS總分及II型精神分裂癥陰性癥狀治療各周療效比較見表 1。兩組治療后SANS各因子分值均有不同程度的下降，各組治療 12 周末與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；兩組之間治療前后各因子評(píng)分比較除興趣社交缺乏因子在第 4、8、12 周末外，其他均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，阿立哌唑組興趣社交缺乏因子從第 4 周末后減分率高于氯氮平組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SANS總分，兩組與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；兩組之間治療后SANS減分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.37，P>0.05)。

表1 兩組治療前后不同時(shí)間SANS因子分評(píng)定比較（±s）

表1 兩組治療前后不同時(shí)間SANS因子分評(píng)定比較（±s）

注:與本組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與氯氮平組治療后同期比較，cP<0.05

組別 情感淡漠 思維貧乏 意志缺乏 興趣社交缺乏 注意障礙 SANS總分阿立哌唑組治療前 21.3±2.4 14.1±1.7 12.8±1.5 14.2±1.5 9.2±1.2 71.6±8.23第 1 周 20.7±2.5 14.1±1.8 12.6±1.8 13.6±1.7 9.1±1.2 70.1±9.47第 2 周 19.2±2.9 13.3±2.0 11.5±1.9 12.3±1.8 8.3±1.3 64.6±9.32第 4 周 16.5±3.7 a 11.4±2.4 a 9.6±2.2 a 10.1±2.1 ac 7.3±1.3 a 54.9±11.4 a第 8 周 14.6±4.3 b 10.2±2.8 b 8.5±2.4 b 8.8±2.4 bc 6.9±1.3 b 49±13.10 b第 12 周 13.9±4.8 b 9.8±3.1 b 8.1±2.6 b 8.4±2.7 bc 6.8±1.4 b 47±14.12 b氯氮平組治療前 21.4±2.3 14.5±1.8 12.9±1.5 14.2±1.5 9.2±1.2 72.2±8.41第 1 周 21.0±2.9 14.3±1.9 12.7±1.7 14.0±1.7 9.1±1.3 71.2±9.35第 2 周 19.7±3.0 13.2±2.0 11.8±2.0 13.0±2.0 8.3±1.3 a 66±10.27第 4 周 16.5±3.6 a 11.1±2.4 a 10.2±2.4 a 11.3±2.6 a 7.3±1.3 b 56.4±12.34 a第 8 周 14.8±3.9 b 9.8±2.6 b 9.0±2.4 b 10.2±2.5 b 6.6±1.4 b 50.4±12.53 b第 12 周 14.0±4.3 b 9.4±2.8 b 8.7±2.6 b 9.9±2.7 b 6.7±1.5 b 48.7±13.40 b

表2 阿立哌唑組與氯氮平組副反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

2.4 藥物不良反應(yīng)比較 阿立哌唑組與氯氮平組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表 2。阿立哌唑組出現(xiàn)不良反應(yīng) 10 例（27.78%)。而氯氮平組發(fā)生不良反應(yīng) 24 例(66.67%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.92，P<0.01)。

3 討論

精神分裂癥II型的臨床分類是由Crow1980年根據(jù)精神分裂癥的病理變化和病理解剖學(xué)改變提出來的，相對(duì)于精神分裂癥I型而言，它以陰性精神病性癥狀為主要表現(xiàn)特征，神經(jīng)認(rèn)知有一定改變，內(nèi)在機(jī)制中主要問題之一是腦細(xì)胞的退化，腦內(nèi)多巴胺功能的衰退，所以臨床治療治療相對(duì)困難，預(yù)后不良[4]，經(jīng)典抗精神病藥物治療無效，非典型抗精神病藥物可能有效，但總體不理想。中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)目前的治療策略是以非典型抗精神病藥物為主體，謹(jǐn)慎使用氯氮平治療[5]。作為第三代抗精神病藥物的阿立派唑，在抗精神病作用的藥物機(jī)制中認(rèn)為能夠使多巴胺D2功能得到部分激動(dòng)同時(shí)阻斷 5-HT2而發(fā)揮作用，與精神分裂癥II型所需要的治療機(jī)制相近，對(duì)精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀均有較好的療效，并能改善認(rèn)知功能，幾乎無EPS和不引起催乳素增高[6]，與氯氮平相比有較好的安全性已經(jīng)是精神科臨床的共識(shí)，部門學(xué)者認(rèn)為對(duì)陰性癥狀可能比氯氮平更有價(jià)值[1]。

本研究表明，阿立派唑治療的精神分裂癥II型的各個(gè)臨床核心癥狀有一定療效，總有效率來看阿立派唑?yàn)?55.88%，氯氮平 51.52%，與氯氮平效果相近并嚴(yán)重的不良反應(yīng)明顯減少，治療第 12 周末各量表總分仍繼續(xù)減少，提示臨床對(duì)這類病人的治療需要更長的時(shí)間。SANS因子分析表明，阿立派唑?qū)εd趣社交缺乏因子的療效優(yōu)于氯氮平，臨床觀察分析認(rèn)為可能與阿立派唑的過度鎮(zhèn)靜及活動(dòng)減少的副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于氯氮平有關(guān)。阿立派唑可能引起失眠、惡心、輕微的頭暈、靜坐不能等可以影響到日常功能的不良反應(yīng)，有時(shí)也需要積極的處理，部分患者經(jīng)一段時(shí)間后可以適應(yīng)，但無氯氮平使用中出現(xiàn)的肝臟、心電圖、粒細(xì)胞減少等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在治療早期兩種藥物都可引起體位性低血壓，大部分出現(xiàn)在藥物使用的一周以內(nèi)時(shí)間，氯氮平可能到兩周左右，與藥物適應(yīng)性有關(guān)，所以要根據(jù)不同體質(zhì)適當(dāng)減緩加藥速度，尤其是對(duì)年老體弱和營養(yǎng)不足、已存在軀體疾病等患者在治療早期應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，每日體檢，配合適當(dāng)?shù)闹С种委煛?/p>

綜上所述，阿立派唑治療的精神分裂癥II型雖然總的療效仍不能讓人們滿意，但與現(xiàn)在推薦的氯氮平療效相當(dāng)，安全性較高，更適合臨床應(yīng)用。對(duì)于精神分裂癥II型我們總體的認(rèn)識(shí)仍是有限的，早期預(yù)防仍是關(guān)鍵所在，藥物治療在早期治療可能會(huì)有一定的效果，但中晚期治療問題仍有待進(jìn)一步研究解決。

[1]沈漁邨.精神病學(xué)[M].5 版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:848-849.

[2]世界衛(wèi)生組織.國際疾病與相關(guān)健康問題分類·精神障礙分冊(cè)[M].10 版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1993：59.

[3]張明圓.精神科評(píng)定量表手冊(cè)[M].長沙:湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1993:101.

[4]江開達(dá).精神病學(xué)[M].2 版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011：122-123.

[5]江開達(dá).中國精神障礙防治指南(實(shí)用版)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011：122-123.

[6]MICHAEL GELDER.牛津精神病學(xué)教科書[M].劉協(xié)和，李濤，譯.5 版.成都:四川大學(xué)出版社,2010：610.