富馬酸福莫特羅口腔崩解片的制備及質(zhì)量評價

陳怡，王增壽 （溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，浙江 溫州 325027）

富馬酸福莫特羅為一新型長效選擇性β2－受體激動劑（LABA），對支氣管哮喘、慢性閉塞性肺疾病有效性高。目前，其劑型有片劑，干糖漿劑，干粉吸入劑。口腔崩解片作為一種新型固體速釋制劑，服用時不必飲水，在少量唾液的作用下即可快速崩解，使用方便［1］。將富馬酸福莫特羅制成口腔崩解片，特別適合于老年人、兒童、吞咽困難的患者及臥床體位難變動患者（如外科術(shù)后患者）用藥，提高了患者的順應(yīng)性，還可提高生物利用度。本試驗(yàn)用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，采用直接壓片法制備富馬酸福莫特羅口腔崩解片，并對其質(zhì)量進(jìn)行了初步考察。

1 材料

Agilent1100高效液相色譜系統(tǒng)（Agilent公司，USA）；ZRS－8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；ZDY－8單沖壓片機(jī)（上海遠(yuǎn)東制藥機(jī)械總廠）；富馬酸福莫特羅原料藥（大連美侖生物技術(shù)有限公司）；富馬酸福莫特羅對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號100633－200401）；甘露醇（Man，法國 Roquette）；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，美國ISP公司）；微晶纖維素（MCC，美國FMC公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方設(shè)計(jì) 參考市售富馬酸福莫特羅片的規(guī)格（每片含富馬酸福莫特羅40μg）。

在參照文獻(xiàn)［2］及在預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，確定處方由主藥富馬酸福莫特羅，輔料微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、甜菊素及硬脂酸鎂等組成。影響口腔崩解片質(zhì)量的主要因素為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 （A）、甘露醇的用量（B）、微晶纖維素的用量（C），因此，采用正交設(shè)計(jì)法按L9（34）正交表設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)，以口感和崩解時間為考察指標(biāo)，其中沙粒感、后苦、黏膜刺激、清涼適口等進(jìn)行口感評價，口感評分標(biāo)準(zhǔn)為：好（3分）、較好（2.5分）、一般（2分）、較差（1.5分）、差（1分）；體外崩解時間評分標(biāo)準(zhǔn)為：＜30s（3分）、31～50s（2分）、＞50s（1分）。后由正交試驗(yàn)結(jié)果分析知影響崩解時間的主次因素以確定處方中各因素的最佳配比。優(yōu)化后的正交試驗(yàn)因素水平見表1（用量以1 000片計(jì)），結(jié)果見表2、表3。

表1 正交試驗(yàn)因素水平Tab 1 Factors and levels in orthogonal test

由表2，3結(jié)果可見，因素A即PVPP對結(jié)果的影響有顯著差異，3種因素的主次順序?yàn)镻VPP＞MCC＞甘露醇，最后確定的最佳工藝參數(shù)為：A2B2C3，即每1 000片中各成分的用量分別為：交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g，甘露醇50g，微晶纖維素40g。

表3 方差分析Tab 3 Analysis of variance

2.2 富馬酸福莫特羅口腔崩解片的制備 優(yōu)化后的處方為：原料0.04g，微晶纖維素40g，甘露醇50g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g，甜菊素1.5g，硬脂酸鎂0.5g。將原輔料分別粉碎，過100目篩，按等量遞加法混勻，直接壓片。所得片劑為白色片，色澤均勻，表面光潔，硬度為（3±0.5）kg，每片含富馬酸福莫特羅40μg。

2.3 口感檢查 取自制口腔崩解片，以6名志愿者服用口腔崩解片后的主觀感受來評價片劑的口感，結(jié)果表明，口腔崩解片口感良好，無沙礫感，味微甜，對口腔黏膜無刺激性。

2.4 崩解時間的測定 根據(jù)國家藥品審評中心對口腔崩解片崩解時限檢查要求的規(guī)定［3］，并參照文獻(xiàn)［4］，自制相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)裝置。將藥片置于自制的鑲有2號篩（篩孔內(nèi)徑約為710μm）不銹鋼吊籃中，后將此裝置放入裝有2mL（37±0.5）℃純化水的5mL平底燒杯中，用秒表記錄時間，至藥片完全崩解時停，立刻快速將吊籃提離水面，篩網(wǎng)上應(yīng)無明顯大顆粒留存；若有泡沫狀黏性物質(zhì)黏附于篩網(wǎng)表面，視為已崩解。秒表所記的時間即為體外崩解時間。測定6片，片劑的崩解時間為（21.5±1.1）s。同時讓6名健康志愿者，將藥物放入口腔中，用秒表記錄口腔崩解片在口腔中完全崩解的時間，即為體內(nèi)崩解時間，為（24.3±1.6）s。結(jié)果表明，本片劑崩解性能良好。

2.5 含量均勻度測定 參考BP 2009年版的色譜條件，建立HPLC測定富馬酸福莫特羅口腔崩解片含量均勻度的方法。

2.5.1 色譜條件 色譜柱：ZORBAX SB－C18（150mm×4.6mm，5.0μg，Agilent，USA）；保護(hù)柱：SBC18保護(hù)柱（12.5mm×4.6mm，5.0μg，Agilent，USA）；流動相：乙腈－30mmol·L－1NaH2PO4·H2O（用85%磷酸調(diào)pH 3.1）－三乙胺（16∶84∶0.15）；流速：1.0mL·min－1；柱溫：35℃；檢測波長：214nm；進(jìn)樣量：20μL。色譜圖見圖1（A）和圖1（B）。

2.5.2 溶液的制備 對照品溶液：取富馬酸福莫特羅對照品適量，精密稱定，用流動相超聲溶解并定量稀釋制成每1mL中含2μg的溶液，用0.45μm的微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液作為對照品溶液，備用。供試品溶液：取富馬酸福莫特羅口腔崩解片20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于富馬酸福莫特羅20μg），置于10mL量瓶中，加流動相超聲溶解，稀釋至刻度，搖勻，用0.45μm的微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液。

2.5.3 專屬性試驗(yàn) 按處方配制不含主藥富馬酸福莫特羅的空白口腔崩解片，按“2.5.2”項(xiàng)下方法配制空白樣品溶液，進(jìn)樣測定。色譜圖顯示供試品溶液的主峰與對照溶液主峰的保留時間一致，在主成分出峰的位置沒有出現(xiàn)其他的質(zhì)峰，說明此方法輔料對測定無干擾，見圖1（C）。

圖1 HPLC色譜圖A.對照品；B.樣品；C.空白樣品Fig 1 HPLC chromatogramsA.reference substance；B.sample；C.blank

2.5.4 線性關(guān)系 精密稱取富馬酸福莫特羅對照品適量，以流動相為溶劑，按“2.5.2”項(xiàng)下方法制成質(zhì)量濃度分別為0.5，1，1.5，2.0，2.5，3.0μg·mL－1的富馬酸福莫特羅對照品溶液，各精密量取20μL，注入液相色譜儀，分別記錄富馬酸福莫特羅色譜峰面積（A）。將峰面積（A）與各自質(zhì)量濃度（C）做線性回歸，經(jīng)統(tǒng)計(jì)，富馬酸福莫特羅質(zhì)量濃度與峰面積線性標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：A＝4.275×104C－1.015×103，r＝0.999 5（n＝6）。結(jié)果表明，富馬酸福莫特羅進(jìn)樣濃度在0.5～3μg·mL－1范圍內(nèi)線性良好。

2.5.5 精密度試驗(yàn) 取已配制好的對照品溶液，按“2.5.1”項(xiàng)下條件測定，連續(xù)進(jìn)樣6次，以峰面積計(jì)算，RSD為0.75%，顯示精密度良好。

2.5.6 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取供試品溶液，分別在0，2，4，6，8h進(jìn)樣測定，峰面積的RSD為0.91%，說明供試品溶液在8h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.5.7 重復(fù)性試驗(yàn) 取富馬酸福莫特羅口腔崩解片粉末適量，按“2.5.2”項(xiàng)下方法制備6份供試品溶液，進(jìn)樣測定，結(jié)果顯示，含量的RSD為1.53%，表明本方法重復(fù)性良好。

2.5.8 加樣回收率試驗(yàn) 精密稱取已測知含量的富馬酸福莫特羅口腔崩解片粉末（約相當(dāng)于富馬酸福莫特羅10μg），共12份，每4份為1組，置于10mL量瓶中，分別精密加入富馬酸福莫特羅對照品溶液，按供試品溶液濃度的80%，100%，120%分別用流動相配制低、中、高3種濃度溶液各4份，按上述供試品溶液的制備方法同法操作，測得低、中、高3濃度的平均回收率分別為98.8%，100.2%，100.1%；RSD分別為0.99%，0.68%和0.72%（n＝4）。

2.5.9 含量均勻度測定結(jié)果 取樣品10片，每次將1片置于50mL量瓶中，加入流動相超聲溶解，稀釋至刻度，搖勻，用0.45μm濾膜過濾作為供試品溶液。另精密稱取適量對照品，精密稱定，同法配制約0.8μg·mL－1的溶液作為對照品溶液。進(jìn)樣20μL，以外標(biāo)法計(jì)算每片含量及平均含量，按中國藥典2010年版附錄ⅩE含量均勻度檢查法計(jì)算，A＋1.80s≤15.0。3批含量均勻度的測定結(jié)果分別為7.35，6.95，8.19，均小于15.0。結(jié)果表明，此口腔崩解片含量均勻度符合中國藥典規(guī)定。

2.6 分散均勻性檢查 正交試驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，各處方崩解后均呈細(xì)粉分散或溶解在溶液中，且溶液及細(xì)粉均可在1min內(nèi)通過2號篩。因此，處方和制備工藝對口腔崩解片分散均勻性的試驗(yàn)結(jié)果無顯著影響。

3 討論

本試驗(yàn)采用粉末直接壓片法制備富馬酸福莫特羅口腔崩解片，選擇合適的崩解劑是控制質(zhì)量的關(guān)鍵。本試驗(yàn)選用的優(yōu)良崩解劑PVPP在片中分散均勻，通過芯吸和毛細(xì)管作用等增加整個片劑的吸水性，遇水能使其迅速進(jìn)入片劑內(nèi)部，促使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)膨脹而產(chǎn)生崩解作用。MCC是親水性的輔料，具有海綿狀多孔管狀結(jié)構(gòu)，可以促進(jìn)水分進(jìn)入片劑內(nèi)部，并具有優(yōu)越的可壓性，因此用作口腔崩解片的稀釋劑和助崩解劑。制劑中主藥量與輔料量相差懸殊，在采用遞加稀釋法混粉的基礎(chǔ)上多次過篩，以保證含量均勻。

結(jié)果表明，制備的富馬酸福莫特羅口腔崩解片外觀、口感良好，體內(nèi)外崩解時限，含量均勻度等均符合要求。

［1］Sastry SV，Nyshadham JR，F(xiàn)ix JA.Recent technological advances in oral drug delivery－a review［J］.Pharm Sci Technol Today，2000，3（23）：138－145.

［2］王翠欣，滑千里，劉福利，等.硫酸沙丁胺醇口腔崩解片的制備及質(zhì)量評價［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（8），113－115.

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理局.口腔崩解片的劑型特點(diǎn)和質(zhì)量控制會議紀(jì)要：CDE審評四部［EB／OL］.［2011－05－28］.http：www.cde.org.cn／dzkw.do？method＝largepage＆id＝1383.

［4］姚方耀，劉歡，劉衡，等.口腔崩解片體外崩解評價方法探討［J］.中國藥學(xué)雜志，2007，42（4）：276－279.