復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉注射液的制備工藝

何偉，肖衛(wèi)紅，周本宏 （.武漢市第一醫(yī)院藥學部，湖北 武漢 4300；.武漢大學藥學院，湖北 武漢 430060）

復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉注射液在臨床主要用于急慢性肝炎的輔助治療以及脂肪肝或一般肝功能障礙的輔助治療［1］。復方二氯醋酸二異丙胺注射液為二氯醋酸二異丙胺與葡萄糖酸鈉制成的滅菌水溶液，目前臨床上常用的規(guī)格為2mL，使用之前加入5%的葡萄糖輸液或0.9%的氯化鈉輸液靜脈滴注使用。為避免藥液配制過程中的二次污染，減少醫(yī)護工作者的勞動強度，方便患者使用，以及減少患者的經(jīng)濟負擔，本試驗參考上市產(chǎn)品的規(guī)格并根據(jù)市場需求，對復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉100mL注射液的制備工藝進行了研究。

1 儀器與試藥

Metter－AE26O電子天平（Mettler公司）；Phs－3C型精密pH計（上海雷磁精密儀器廠）；注射用二氯醋酸二異丙胺，注射用葡萄糖酸鈉（上海通用藥業(yè)股份有限公司第三公司，含量大于99.5%）；注射用氯化鈉（武漢銀河化工有限責任公司，含量大于99.5%）；針用炭（上?；钚蕴靠倧S）。

2 方法

2.1 規(guī)格的確定 我國目前上市的復方二氯醋酸二異丙胺注射液規(guī)格為：（1）1mL：二氯醋酸二異丙胺20mg與葡萄糖酸鈉19mg；（2）2mL：二氯醋酸二異丙胺40mg與葡萄糖酸鈉38mg。

參考該規(guī)格并根據(jù)市場需求，制定復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉注射液的規(guī)格為（1）100mL：二氯醋酸二異丙胺20mg、葡萄糖酸鈉19mg與氯化鈉0.9g；（2）100mL：二氯醋酸二異丙胺40mg、葡萄糖酸鈉38mg與氯化鈉0.9g。2種規(guī)格濃度不一致，裝量相同。

2.2 工藝研究

2.2.1 制備工藝 取注射用水800mL，加熱至60℃，保溫。加入處方量的二氯醋酸二異丙胺、葡萄糖酸鈉、氯化鈉，充分攪拌使溶解。加入0.1%針用活性炭，攪拌15min，趁熱粗濾。補加注射用水至全量，檢測半成品。分別經(jīng)0.45，0.22μm聚四氟乙烯微孔濾膜精濾至澄明，灌裝、壓蓋，115℃、0.075MPa熱壓滅菌30min，冷卻，取出進行燈檢并進行樣品全檢。產(chǎn)品全檢合格后，包裝得成品。

2.2.2 含量測定方法

（1）二氯醋酸二異丙胺含量測定［2］：以依利特C18柱（4.6mm×150mm，5μm）為色譜柱；流動相為0.9%氯化鈉溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH 值至2.5）；檢測波長210nm；柱溫為室溫；流速為1.0mL·min－1；進樣量：20μL。理論板數(shù)按二氯醋酸二異丙胺峰計算應不低于2 000。線性回歸方程為A＝1 312 092C－2 463，r＝0.999 5，線性范圍0.02～0.18mg·mL－1

（2）葡萄糖酸鈉含量測定：以旋光度測定法（中國藥典2010年版二部附錄ⅥE）測定本品中葡萄糖酸鈉含量。

（3）氯化鈉的含量測定：參照中國藥典2010年版二部“氯化鈉注射液”的含量測定方法硝酸銀滴定法測定本品中氯化鈉含量。

2.2.3 穩(wěn)定性評價

（1）溶解度考察：二氯醋酸二異丙胺、葡萄糖酸鈉、氯化鈉均在水中易溶，按處方配制復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉溶液，放置在冰箱（4℃）、80℃及4 500Lx光照下考察10d，結果樣品無析晶或變渾濁情況，表明復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉在擬訂處方溶液中溶解性良好，可以滿足注射液的要求。

（2）pH值的確定：由于注射液的特殊要求，結合國家標準對復方二氯醋酸二異丙胺注射液的pH值（4.0～6.5）要求，故對本制劑pH 4.0～7.0范圍內(nèi)進行考察。

按上述工藝分別配制規(guī)格（1）和規(guī)格（2）的溶液各4 000mL，分4份，分別用0.1mol·L－1鹽酸液或0.1mol·L－1氫氧化鈉液調(diào)節(jié)pH 值至4.0，5.0，6.0，7.0，觀察不同pH值的復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉溶液在高溫（100℃）條件下2h的含量，結果見表1。

表1 不同pH值的復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉溶液高溫2 h試驗結果Tab 1 Effect of different pH values on compound diisopropylamine dichloroacetate and sodium chloride infusion at high temperature two hours

從表1可以看出，復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉溶液在高溫條件下放置2h，pH值在4.0～7.0范圍內(nèi)，樣品穩(wěn)定，根據(jù)注射液pH值要求范圍及人體的生理適應性，確定本品的pH值范圍為4.0～7.0。

2.2.4 活性炭用法用量的篩選 在注射液制備工藝中須加入適量的活性炭以吸附熱原和脫色，試驗篩選主要考察活性炭對二氯醋酸二異丙胺、葡萄糖酸鈉、氯化鈉的吸附。方法為按上述工藝配制20mg規(guī)格的溶液4 000mL，分4份，其中1份不加針用活性炭，另3份分別加入不同量（0.1%，0.3%，0.5%）的針用活性炭，保溫60℃，吸附15min，分別趁熱抽濾除炭，并用水洗滌活性炭2次，洗液與濾液合并，每份補水至全量，分別取樣測定含量（脫炭前含量計作100.0%）。測定結果與未加活性炭樣品比較，結果見表2。

結果表明：活性炭對二氯醋酸二異丙胺、葡萄糖酸鈉有明顯的吸附，確定復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉溶液加入0.1%針用活性炭。

表2 活性炭用法用量篩選試驗結果 （%）Tab 2 Results of screening test of the dosage of activated carbon（%）

2.2.5 滅菌條件的確定 按處方配制復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉注射液，分別采用100℃流通蒸汽下滅菌60min、109℃熱壓滅菌45min、115℃熱壓滅菌30min，測定結果見表3。

表3 滅菌條件對注射液的影響Tab 3 Effect of sterilization conditions on injection

由表3結果，選用生產(chǎn)上簡便易行的115℃滅菌30min。

2.3 成品質(zhì)量檢查 以確定的處方與工藝制備中試產(chǎn)品復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉注射液兩規(guī)格各3批，并對其質(zhì)量進行檢查，結果見表4。

表4 復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉注射液質(zhì)量檢查結果Tab 4 Quality analysis of compound diisopropylamine dichloroacetate and sodium chloride infusion

結果表明，2個規(guī)格各3批樣品均符合質(zhì)量標準的規(guī)定，說明選定的處方與工藝是合理的。

3 穩(wěn)定性試驗

3.1 影響因素試驗 取復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉注射液規(guī)格（1）和規(guī)格（2）各1批，分別放置于照度為4 500Lx的光源下、4℃、60℃溫度下，分別于5、10d取樣，考察各項指標，并與0天的結果比較。結果本品在光照（4 500Lx）、低溫（4℃）、高溫（60℃）條件下放置10d，各指標無明顯變化，說明本品是比較穩(wěn)定的。

3.2 加速試驗 取復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉注射液［規(guī)格（1）：20090830、20090906、20090907、20090925、2009092、20090927 批；規(guī) 格 （2）：20090910、 20090919、 20090920、 20090928、20090929、20090930批］，按市售包裝，在溫度（40±2）℃、相對濕度為（75±5）%的條件下放置6個月，分別在放置后的第1、2、3、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測其性狀、pH值、含量及無菌，并同0月比較。結果加速試驗結果表明，復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉注射液，按市售包裝條件，在加速試驗條件下穩(wěn)定性重點考察項目均無明顯變化，表明復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉注射液在40℃條件下是比較穩(wěn)定的，可將其有效期暫定為24個月。

4 討論

活性炭的用量應視原料質(zhì)量、品種而定，常用量為0.1%～0.5%［3］。若用量不足，對雜質(zhì)、熱原等不能完全吸附，用量過大，可能吸附主藥，造成藥物含量降低。活性炭的用量與活性炭的吸附力、活性炭對藥物的吸附力，溶媒的性質(zhì)、藥物的結構等因素都有關系。本試驗中對主要含量較少的20mg規(guī)格的復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉注射液所用活性炭的用量進行考察，選用0.1%質(zhì)量分數(shù)的活性炭較為合適。

對注射劑滅菌條件的選擇，以達到滅菌效果，同時保證藥物的理化性質(zhì)及治療作用不改變［4］，本試驗中所采用的3個滅菌條件均能達到滅菌的效果，但考慮到生產(chǎn)的通用性，選用生產(chǎn)上簡便易行的115℃滅菌30min為滅菌條件。

［1］張石革.脂肪肝與藥物治療［J］.中國藥房，2006，16（21）：1680.

［2］何偉，周本宏.HPLC法測定復方二氯醋酸二異丙胺氯化鈉注射液中二氯醋酸二異丙胺的含量［J］.數(shù)理醫(yī)藥學雜志，2011，24（6）：727－728.

［3］屠錫德，張鈞壽，朱家璧.藥劑學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：421.

［4］徐榮周，繆立德，薛大權，等.藥物制劑生產(chǎn)工藝與注解［M］.北京：化學工業(yè)出版社，2008：145.