韓雅蕾, 張 萌, 易 忠, 張 斌, 王 斌
(北京航天中心醫(yī)院心臟中心, 北京 100039)
慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD)與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率增加密切相關(guān)[1]。對不同人群進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn),估測的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)降低和蛋白尿出現(xiàn)是心血管事件發(fā)生率增加的獨(dú)立危險因素[2,3]。研究發(fā)現(xiàn)隨著eGFR逐漸降低發(fā)生心血管事件的風(fēng)險顯著增加[4]。
許多研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸(serum uric acid level,SUA)水平增加與心血管事件(cardiovascular events,CVEs)相關(guān)[5,6]。近年來,流行病學(xué)研究表明,高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)與冠狀動脈病變在流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制以及相關(guān)治療方面密切相關(guān)[7]。最近研究發(fā)現(xiàn)SUA是冠心病的獨(dú)立危險因素[8]。HUA是CKD患者一種常見的伴發(fā)疾病。因此,SUA可能增加CKD患者的心血管事件發(fā)生率和死亡率。然而,目前關(guān)于HUA在CKD不同分期對冠狀動脈狹窄程度的影響作用仍不清楚。
隨機(jī)選擇北京航天中心醫(yī)院心臟中心2011年1月至2012年9月收治的214例冠心病患者為研究對象。所有入選患者均行冠狀動脈造影檢查,并按2007年國際心臟病學(xué)會和協(xié)會以及WHO臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報告提出的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn),至少有1支冠狀動脈主支直徑狹窄大于50%,接受經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)/經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)/冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)治療。均排除可導(dǎo)致核酸代謝亢進(jìn)的血液疾病,細(xì)胞破壞或增長加速的疾病如紅細(xì)胞增多癥、骨髓異常增生癥、多發(fā)性骨髓瘤、急慢性溶血性貧血、白血病、淋巴瘤,各種癌腫放療或化療后,排除腎臟非痛風(fēng)性結(jié)石、急慢性腎功能衰竭[eGFR<15ml/(min·1.73m2)]及慢性腎小球腎炎、慢性間質(zhì)性腎炎、糖尿病腎病等其他腎臟疾病,排除近3個月來服用過雙氫克尿賽、吡嗪酰胺類等可促進(jìn)尿酸排泄藥物的患者。
研究對象均詢問患者并記錄有無高血壓、糖尿病、血脂異常、腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作等病史;有無吸煙、飲酒嗜好和目前的藥物治療情況。高血壓定義為既往明確病史目前正在接受降壓治療,或收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa),和(或)舒張壓≥90mmHg。HUA定義為血清尿酸值男性>417μmoL/L(7.0mg/ml),女性>357μmol/L(6.0mg/ml)。糖尿病定義為正在接受降糖藥物治療,或空腹血糖≥7.0mmoL/L,餐后血糖≥11.1mmoL/L。血脂異常定義為正在接受調(diào)脂藥物治療,或低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)≥2.6mmol/L。CKD定義根據(jù)為eGFR<60ml/(min·1.73m2)超過3個月,有或無腎臟損傷證據(jù);CKD分期按美國K-DOQI指南,CKD3期為eGFR 30~59ml/(min·1.73m2);CKD4期為eGFR 15~29ml/(min·1.73m2)。
所有患者均經(jīng)知情同意后取入院后第1天空腹12h晨起血生化檢查結(jié)果:SUA水平、總膽固醇水平(total cholesterol,TC)、甘油三酯水平(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇水平(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、LDL-C、血糖和血清肌酐濃度。
均采用Judkins技術(shù)。任何一支主要血管(左主干、前降支、回旋支或右冠狀動脈)曾接受PCI或CABG治療或狹窄程度≥50%定義為陽性。對冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度的評價采用兩種方法:(1)根據(jù)血管狹窄陽性支數(shù)分為單支病變組、雙支病變組、三支或左主干病變組;(2)根據(jù)所有病變的狹窄部位和程度計(jì)算Gensini評分(曾接受PCI或CABG治療的患者不列入), 評分越高,表示冠狀動脈病變程度越重。
應(yīng)用SPSS13.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有計(jì)量數(shù)據(jù)采用±s表示;計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示。組間比較:方差齊且正態(tài)分布者采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析;方差不齊或非正態(tài)分布者采用秩和檢驗(yàn)。相關(guān)分析:正態(tài)分布者進(jìn)行Pearson相關(guān)分析,非正態(tài)分布者進(jìn)行秩相關(guān)分析。多因素分析采用logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
本研究共連續(xù)入選214例患者,男性118例(55.1%),女性96例(44.9%);平均年齡(67.0±11.3)歲;平均體質(zhì)量指數(shù)(24.8±3.5)kg/m2(表1)。其中既往存在腦卒中病史患者100例(46.7%),糖尿病患者88例(41.1%),高血壓患者157例(73.4%),血脂異?;颊?2例(33.6%)。
按照eGFR分別15~29,30~59和≥60ml/(min·1.73m2)分為A、B、C三組(表1)。A、B、C三組的入選患者比例分別為7.0%、31.3%和61.7%。絕大多數(shù)CKD患者處于第3期(n=67),僅有少數(shù)患者處于第4期(n=15)。相較于eGFR≥60ml/(min·1.73m2)組,eGFR 30~59ml/(min·1.73m2)組和eGFR15~29ml/(min·1.73m2)組中年齡、腦卒中發(fā)生率、收縮壓和血尿酸均更高;CKD患者中,隨著eGFR的減少,老年患者增多,腦卒中發(fā)生率、收縮壓和血尿酸水平增加[eGFR30~59ml/(min·1.73m2)組vseGFR 15~29ml/(min·1.73m2)組,P<0.05]。然而各組的糖尿病、脂代謝紊亂發(fā)生率和吸煙病史相似。各組臨床用藥情況差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表1 患者基本臨床資料Table 1 General characteristics of the enrolled patients
按照不同eGFR分組后評價各組冠狀動脈血管狹窄程度,并計(jì)算Gensini評分(表2)。因根據(jù)eGFR分組和Gensini評分均不符合正態(tài)分布,故采用秩相關(guān)分析,結(jié)果提示eGFR分組與Gensini評分呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系(Spearman相關(guān)系數(shù)= -0.536,P<0.001),即eGFR越低,冠狀動脈狹窄程度越重。
表2 冠狀動脈狹窄程度和eGFRTable 2 Extent of coronary artery stenosis and eGFR
首先,在整個人群中分析SUA水平與冠狀動脈狹窄程度的相關(guān)性。對CKD患者各因素進(jìn)行皮爾森相關(guān)系數(shù)分析,結(jié)果顯示SUA水平與冠狀動脈狹窄程度強(qiáng)相關(guān)(r=0.26,P=0.001;表3)。
然后,根據(jù)eGFR分組后進(jìn)一步分析SUA水平與冠狀動脈狹窄程度的相關(guān)性。結(jié)果顯示在根據(jù)eGFR劃分的A,B,C三組中高尿酸血癥[SUA男性>417μmol/L(7.0mg/ml),女性>357μmol/L(6.0mg/ml)]患病率均與冠狀動脈狹窄程度相關(guān)(r=0.862,P<0.001;r=0.33,P=0.001;r=0.113,P<0.05)。而且,在A組中高尿酸血癥患者比例(93.4%)較B組(63.6%)和C組(50.1%)均升高(P<0.05)。
表3 CKD患者各因素的皮爾森相關(guān)系數(shù)Table 3 Univariate Pearson correlation coefficients between variables of patients with CKD
對表1中相關(guān)臨床數(shù)據(jù),以eGFR<60ml/(min·1.73m2)為因變量,以年齡、BMI、SUA水平、TG水平、TC水平、LDL-C水平、腦卒中病史、高血壓病史、糖尿病史及冠狀動脈狹窄程度為自變量,進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸。結(jié)果顯示SUA水平(OR=1.22,95% CI 1.09~1.37,P<0.001)與年齡(OR=1.11,95%CI 1.10~1.14,P<0.001)、冠狀動脈狹窄程度(OR=0.83,95%CI 0.79~0.85,P<0.001)、高血壓病史(OR=1.90,95%CI 1.40~2.60,P<0.001)均為慢性腎臟病的獨(dú)立危險因素(表4)。
表4 慢性腎臟病的獨(dú)立危險因素Table 4 Independent risk factors of CKD
HUA是嘌呤代謝異常和(或)尿酸排泄減低所致的一組疾病,以SUA升高為主要特征。隨著我國人民生活水平的提高,其患病率已超過10%,并呈逐年升高趨勢。目前研究認(rèn)為HUA與冠心病發(fā)病有相關(guān)性,并與其預(yù)后有一定關(guān)系,已引起臨床關(guān)注。SUA輕度升高時臨床上可無任何癥狀,但HUA與多種代謝性疾病,如肥胖癥、高脂血癥、高血壓病、糖尿病、動脈粥樣硬化等明顯相關(guān)[9]。SUA在心血管系統(tǒng)中主要由血管壁中的內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生。
Short等[10]發(fā)現(xiàn),SUA水平≥309μmol/L患者,5年內(nèi)心血管事件(心源性死亡和新發(fā)冠心?。┌l(fā)生率增加3.5倍,SUA水平升高是動脈粥樣硬化病變發(fā)展的重要因素,并影響其預(yù)后。SUA影響冠心病發(fā)生的病理機(jī)制尚不明確,目前認(rèn)為可能是通過以下幾點(diǎn)發(fā)揮效應(yīng):(1)HUA時,析出的尿酸結(jié)晶沉積在血管壁,不僅直接造成動脈壁增厚,而且損傷血管內(nèi)皮導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、內(nèi)膜暴露,促進(jìn)粥樣硬化形成[11];(2)SUA可能通過抑制血管內(nèi)膜修復(fù),降低NO生成而損傷內(nèi)皮功能[12];(3)SUA促使氧自由基增加并參與炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)血小板聚集,促進(jìn)血栓形成,發(fā)生梗阻或缺血;(4)SUA是內(nèi)源性抗氧化劑,脂質(zhì)過氧化能促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。由于HUA還多合并血脂代謝異常,SUA通過上述綜合因素必然更加重了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。
根據(jù)目前的研究,SUA導(dǎo)致腎功能損傷的機(jī)制仍不清楚?;A(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示HUA通過氧化應(yīng)激和炎癥等機(jī)制引起腎臟內(nèi)皮細(xì)胞、腎小動脈和腎間質(zhì)小管的損傷[13,14]。Price等[15]發(fā)現(xiàn)SUA經(jīng)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體-1轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。另外,研究發(fā)現(xiàn)HUA可促進(jìn)近腎小球區(qū)腎素的表達(dá)并抑制致密斑神經(jīng)元NO的合成[16]。因此,SUA可能是通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥因子分泌等多個系統(tǒng)的相互作用而誘發(fā)腎功能損傷。本研究中發(fā)現(xiàn)eGFR<60ml/(min·1.73m2)患者中SUA水平顯著升高,且eGFR15~29ml/(min·1.73m2)患者中SUA水平最高[(634.77±30.4)vs(355.42±56.3)μmol/L,P<0.001]。通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)CKD患者中SUA水平與冠狀動脈狹窄程度強(qiáng)相關(guān);而CKD分期與Gensini評分呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系,即eGFR越低,冠狀動脈狹窄程度越重。CKD的獨(dú)立危險因素包括:SUA水平(OR=1.22,95% CI 1.09~1.37,P<0.001)、年齡(OR=1.11,95%CI 1.10~1.14,P<0.001)、冠狀動脈血管嚴(yán)重程度(OR=0.83,95%CI 0.79~0.85,P<0.001)與高血壓病史(OR=1.90,95%CI 1.40~2.60,P<0.001)。
綜上所述,冠狀動脈狹窄程度在eGFR降低患者中加重。CKD患者中HUA與冠狀動脈狹窄程度正相關(guān)。血尿酸、高齡、冠狀動脈狹窄程度和高血壓病史是CKD的獨(dú)立危險因素。因此,HUA可能是CKD患者冠狀動脈狹窄程度加重的重要因素。而這些發(fā)現(xiàn)可能有助于CKD患者冠狀動脈血管病變的評價。
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