人體口腔微生物宏基因組的研究進(jìn)展

鄧盟　齊霞　徐欣等

[摘要] 人體生態(tài)環(huán)境中共生著數(shù)量龐大的微生物群落，被譽(yù)為人體第二基因組?？谇晃⑸锱c口腔及全身的健康和疾病有著密切的聯(lián)系，新一代高通量基因芯片和第二代測序技術(shù)的涌現(xiàn)讓人們對口腔微生物有了更全面的了解。本文就微生物宏基因組研究技術(shù)、口腔微生物宏基因組及其與口腔和全身疾病防治的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 口腔微生物組； 基因芯片； 第二代測序； 宏基因組

[中圖分類號] R 780.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [doi] 10.7518/hxkq.2013.01.027 人體生態(tài)環(huán)境中共生著數(shù)量龐大的微生物群落，包括數(shù)千種微生物，10～100萬億個微生物細(xì)胞，是人體軀體和生殖細(xì)胞總和的10倍；并含有2千萬個獨特的微生物基因，基因數(shù)量超過人體基因數(shù)量100倍。此外，微生物提供了人類進(jìn)化所不具有的特殊代謝特性，微生物組的變異潛能遠(yuǎn)大于人體組織。因此，人體共生菌群被譽(yù)為人體第二基因組，而如果把人體和人體共生的微生物視為一個在基因構(gòu)成和代謝功能上的混合體，這個混合體則稱為“超生物體（superorganism）”。為了闡明人類健康和疾病與人體微生物組的關(guān)系，美國國立衛(wèi)生研究院（Natio-

nal Institutes of Health，NIH）于2007年10月啟動了耗資1.5億美元的人類微生物組計劃（Human Microbiome Project，HMP），計劃在5年時間內(nèi)建立涵蓋3 000種微生物基因組序列的數(shù)據(jù)庫，并進(jìn)行人體呼吸道、口腔、皮膚、腸道、陰道的微生物組學(xué)分析，旨在闡明微生物組構(gòu)成和功能與人體健康和疾病的關(guān)系。

口腔是微生物進(jìn)入呼吸道、消化道、血液的門戶，由于口腔特殊的解剖結(jié)構(gòu)及生理特點，口腔中定植著復(fù)雜的微生物群落?？谇粌?nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)易受外界因素的干擾，口腔內(nèi)部有多位點、多層次的微生物定植生態(tài)區(qū)，口腔環(huán)境的異質(zhì)性較腸道更為明顯。近幾十年厭氧培養(yǎng)、分子生物學(xué)技術(shù)、高通量基因芯片和第二代測序技術(shù)的應(yīng)用，讓人們對口腔微生物群落的認(rèn)識達(dá)到了前所未有的廣度和深度。正常情況下口腔微生物群落之間、微生物與宿主之間密切且復(fù)雜的相互作用維持著宿主健康，這種生態(tài)平衡被打破將會引發(fā)疾病。由于口腔微生物組與口腔主要疾病及部分全身疾病密切相關(guān)，只有在全面認(rèn)識口腔微生物組結(jié)構(gòu)與功能、穩(wěn)定與變異的基礎(chǔ)上，才能深度揭示口腔微生物組與口腔及全身健康、疾病的關(guān)系，從而為疾病防治提供新的視角和策略。

1 微生物宏基因組研究技術(shù)

1998年Handelsman等[1]提出宏基因組的概念，是指生物環(huán)境中全部微小生物遺傳物質(zhì)的總和。然而傳統(tǒng)口腔微生物研究方法依賴于微生物的分離培養(yǎng)，通過特定表型和生化性狀鑒定微生物，這種方法對于評價微生物的抗生素敏感性和致病性極其有效，但由于環(huán)境中只有少量的細(xì)菌可培養(yǎng)（<1%），無法

對絕大多數(shù)微生物的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系及群落功能進(jìn)行深度發(fā)掘。隨著將分子生物學(xué)技術(shù)引入微生物生態(tài)學(xué)研究后[2]，近20年來逐漸建立了以16S rDNA系統(tǒng)發(fā)

育分析為基礎(chǔ)的現(xiàn)代微生物分子生態(tài)學(xué)的研究體系，包括16S rRNA克隆測序、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-變性/溫度梯度凝膠電泳（polymerase chain reaction-denaturing

gradient gel electrophoresis/temperature gradient gel electrophoresis，PCR-DGGE/TGGE）、聚合酶鏈?zhǔn)椒?/p>

應(yīng)-末端限制性酶切片段長度多態(tài)性分析（polymerase chain reaction-terminal restriction fragment length po-lymorphism，PCR-T-RFLP）、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-變性

高效液相色譜（polymerase chain reaction-denaturing high performance liquid chromatography，PCR-DH-PLC）、棋盤DNA-DNA雜交技術(shù)（checkerboard DNA-DNA hybridization）等[3]，但這些技術(shù)通常只能檢測

到環(huán)境中的優(yōu)勢菌群，其檢測精度、分辨率不盡如人意，且耗時耗力，不足以全面徹底展現(xiàn)微生物世界。新一代高通量技術(shù)的涌現(xiàn)為口腔微生物宏基因組的深度研究帶來了新的手段。

1991年Fodor等[4]提出了生物芯片（biochip）的概念，即能夠快速并行處理多個生物樣品并解析其中所包含的生物信息的微型器件。DNA微陣列是建立最早、發(fā)展最為成熟的生物芯片，其突出特點在于高度并行性、多樣性、微型化和自動化[5]。2008年美國

福賽斯研究所研發(fā)出了人類口腔微生物鑒定芯片，嵌有272個口腔菌種的16s RNA寡核苷酸探針[6]，可以高效快速獲取口腔微生物多樣性的信息。2010年報道的新一代功能基因芯片Geochip 3.0含約28 000個探針，覆蓋292個功能類群的57 000個基因，包括了來自細(xì)菌、真菌、古細(xì)菌參與碳循環(huán)、氮循環(huán)、磷循環(huán)、硫循環(huán)、能量傳遞、金屬抗性、抗生素抗性、有機(jī)污染物降解的基因，以及gyrB系統(tǒng)發(fā)育標(biāo)記[7]，不僅可以大規(guī)?？焖俜治鑫⑸锶郝浣Y(jié)構(gòu)，更可以建立微生物群落功能和環(huán)境的聯(lián)系。

1977年Sanger等[8]發(fā)明了雙脫氧核苷酸末端終止測序法，經(jīng)過不斷改進(jìn)，迅速成為第一代測序技術(shù)的主流，幫助學(xué)者完成了從病毒到人體基因組的測序工作。然而傳統(tǒng)的Sanger法由于通量低、速度慢、成本高，不能完全滿足后基因組時代科研的需求。2006年后第二代測序技術(shù)陸續(xù)誕生，第二代測序技術(shù)以合成測序為核心思想[9]，通過采集解析新合成端

的熒光信號確定核酸序列。第二代測序主要有Roche、Illumina、ABI和Helicos Biosciences 4家公司的平臺，且各具特點。Roche、Illumina均使用DNA聚合酶測序，Roche平臺的優(yōu)勢在于有效序列讀長可以達(dá)到400～500 bp，可以有效覆蓋16/18S rDNA、內(nèi)轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（internal transcribed spacer，ITS）可變區(qū)，得到對微生物多樣性、群落結(jié)構(gòu)、種系關(guān)系精確的解析；Illumina平臺總測序量大，測序成本只有Roche的1/10，但有效序列讀長短，常用于鳥槍法測序后將序列與功能基因進(jìn)行匹配，研究微生物群落功能信息。ABI SOLiD的獨特之處在于雙堿基編碼（two base encoding）的DNA連接酶測序[10]，即每種熒光信號與4種堿基對綁定，且每個位置測定兩次，這樣的糾錯設(shè)計讓ABI SOLiD成為第二代測序平臺中最為準(zhǔn)確的。HeliScope測序不需要對DNA進(jìn)行擴(kuò)增，避免聚合酶鏈反應(yīng)（po-lymerase chain reaction，PCR）引起的偏倚，首次實現(xiàn)了單分子測序和RNA直接測序，但是HeliScope和SOLiD技術(shù)用于微生物組學(xué)卻鮮有報道。第三、四代測序平臺不依賴熒光檢測系統(tǒng)或化學(xué)洗脫過程[11]，目前尚在研發(fā)中。

基因芯片和第二代測序是對傳統(tǒng)技術(shù)的革新，突出優(yōu)點在于：物種檢測范圍廣，可檢測正常存在的低豐度甚至痕量物種；研究定量化，序列讀取雜交信號強(qiáng)度可以反映物種豐度信息；高通量研究，單次檢測就可獲得大量生物信息，第二代測序還有核酸條碼同時標(biāo)記和測定多個樣品。另外Ahn等[12]同時用Roche二代測序和人類口腔微生物鑒定芯片研究了口腔微生物組，發(fā)現(xiàn)兩種技術(shù)檢測菌群多樣性和豐度具有良好的一致性和相關(guān)性。但是二者又各具特點，基因芯片是封閉結(jié)構(gòu)，只能檢測已知的序列，探針設(shè)計、芯片制作復(fù)雜，但是后續(xù)“模擬”數(shù)據(jù)處理相對容易，可用于已知微生物群落的常規(guī)研究，且費用較低。第二代測序是開放結(jié)構(gòu)，優(yōu)勢在于可以尋找發(fā)現(xiàn)新的生物信息，待測樣品制備容易，但是“數(shù)字”數(shù)據(jù)提取處理復(fù)雜，費用較高，主要用于未知環(huán)境微生物群落結(jié)構(gòu)、生態(tài)功能的深度研究，因此應(yīng)根據(jù)不同的研究需要合理選擇。

2 口腔微生物宏基因組

口腔是人體微生物定植生存的重要生態(tài)區(qū)，口腔微生物不僅有細(xì)菌，還包括真菌、病毒、螺旋體及古細(xì)菌等?？谇欢鄬哟味辔稽c的微生態(tài)區(qū)定植著顯著不同的微生物群落。目前NIH正在進(jìn)行健康成人微生物組研究，招募了300名受試者，采集每個個體呼吸道、口腔、皮膚、腸道、陰道微生物樣品，其中口腔的采集位點包括附著齦、硬腭、咽喉、腭扁桃、舌背、頰黏膜、齦上菌斑、齦下菌斑、唾液，占全身18個采集位點的9個[13]。Dewhirst等[14]甚至認(rèn)

為口腔相毗連的部位，如扁桃體、咽、食道、耳咽管、中耳、氣管、肺、鼻腔、鼻竇等中的微生物也

屬于口腔微生物組的范圍。目前基于第二代測序技術(shù)的宏基因組學(xué)研究已經(jīng)從整體上揭示了健康人體口腔微生物組的生物多樣性，以及口腔微生物組的穩(wěn)定與變化。

2008年美國福賽斯研究所和英國國王學(xué)院聯(lián)合

在NIH牙顱頜面研究所（National Institute of Dental

and Craniofacial Research，NIDCR）建立了人類口腔

微生物組數(shù)據(jù)庫（human oral microbiome database，

HOMD）[15]。目前HOMD中詳細(xì)記錄了13門619種口腔微生物分類群的系統(tǒng)發(fā)育樹、16S rRNA及基因組的信息。這13門分別是：放線菌門（Actinobacteria）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、衣原體門（Chlamydiae）、綠彎菌門（Chloroflexi）、廣古菌門（Euryarchaeota）、厚壁菌（Firmicutes）、梭桿菌門（Fusobacteria）、變形菌門（Proteobacteria）、螺旋體門（Spirochaetes）、SR1、互養(yǎng)菌門（Synergistetes）、柔膜菌門（Tenericutes）和TM7。其中65.6%的微生物已被培養(yǎng)，約290種細(xì)菌菌種已被培養(yǎng)和正式命名[14]。Dewhirst等[14]進(jìn)一步研究認(rèn)為口腔微生物譜共包括1 179個種系型，其中有24%已被命名，8%已被培養(yǎng)但未命名，68%未培養(yǎng)。Zaura等[16]研究發(fā)現(xiàn)平均每個個體的口腔中共有266

個系統(tǒng)發(fā)育型。Keijser等[17]甚至發(fā)現(xiàn)口腔微生物涵

蓋22個門318屬，其中唾液185屬，菌斑267屬，唾液和菌斑分別有5 600、10 000個種系型，并發(fā)現(xiàn)了與參考序列差異10%的新5 305個新種系型。Nasidze等[18]發(fā)現(xiàn)唾液微生物涵蓋了101個已知細(xì)菌屬，其中39個屬首次在口腔中發(fā)現(xiàn)，另外還發(fā)現(xiàn)了64個未知細(xì)菌屬。這些研究結(jié)果不盡相同，與取樣部位和方法、個體差異、樣本制備、引物選擇、16S rRNA可變區(qū)間的差異、操作分類單元（operational taxonomic units，OTU）設(shè)值等有關(guān)，但這些結(jié)果提示以往的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)低估了龐大的口腔微生物譜。

Costello等[19]測序了9個健康人全身27個部位、4個時間點的微生物群落，發(fā)現(xiàn)人體的不同部位微生物群落構(gòu)成有著顯著差異，有特征性的微生物組，其中口腔和腸道有著最有特征的微生物組。不同個體同一部位的微生物群落顯示一定的個體間差異，而個體內(nèi)微生物組構(gòu)成隨時間的差異最小。與人體其他部位相比，口腔的微生物組顯示了最小的個體內(nèi)時間依賴性和個體間的變異。Bik等[20]的研究也證實口腔微生物組與人體其他部位微生物組構(gòu)成顯著不同，且至少有15個細(xì)菌屬在不同個人之間保守存在，但在菌種和菌株水平有顯著的個體間差異。Nasidze等[18]分析了5個洲人群的唾液樣本，發(fā)現(xiàn)口腔微生物組構(gòu)成有著個體內(nèi)和個體間的差異，個體間的差異與不同的地區(qū)來源沒有關(guān)系。Zaura等[16]測序了3個健康個體口腔牙面、頰、硬腭、舌、唾液5個部位的微生物組，發(fā)現(xiàn)牙齒鄰面微生物多樣性最高，頰部微生物多樣性最低，主成分分析可以區(qū)分牙表面和軟組織表面的微生物群落。3個個體的微生物組構(gòu)成有較大的重疊，占66%測序內(nèi)容的1 660個序列在3個個體間共同存在。Crielaard等[21]發(fā)現(xiàn)隨著兒童年齡逐漸

增長，口腔中普氏菌、韋榮氏球菌、螺旋體和TM7所占比例逐漸升高，反映了微生物組隨著兒童生長發(fā)育的逐漸成熟過程。這些研究提示口腔微生物組生物多樣性構(gòu)成與人體其他部位顯著不同，口腔微生物組有著個體間以及個體內(nèi)時間、空間依賴性的差異，但這種差異與全身其他部位相比較小，提示口腔可能存在有更大的核心微生物組。

此外，Ghannoum等[22]應(yīng)用ITS引物首次鑒定了人類口腔的基本真菌組。健康人的口腔中共檢測出74種已培養(yǎng)的真菌屬和11種尚未培養(yǎng)的真菌屬。假絲酵母菌檢出率最高，接下來依次是枝孢菌、酵母菌、短梗霉、黃曲霉、鐮孢菌、隱球菌屬，其中4種是已知的人體致病菌。Willner等[23]首次分離并鑒定了

口腔DNA病毒組，共發(fā)現(xiàn)了260種DNA病毒，其中一種是EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV），其余都是

噬菌體，并且找到了大腸桿菌噬菌體T3（Escherichia coli phage T3）、痤瘡丙酸桿菌噬菌體PA6（Propio-

nibacteriumacnes phage PA6）以及緩癥鏈球菌噬菌體SM1（Streptococcus mitis phage SM1）完整基因組。其中SM1的pblA和pblB基因可以調(diào)節(jié)緩癥鏈球菌對血小板的黏附，在緩癥鏈球菌對心內(nèi)膜的毒力中發(fā)揮了重要作用，pblA和pblB基因也是首次在唾液中被發(fā)現(xiàn)。目前唾液成分中尚未發(fā)現(xiàn)古細(xì)菌，但Lepp等[24]發(fā)現(xiàn)34%的牙周炎患者牙周袋內(nèi)可以找到產(chǎn)甲烷古細(xì)菌（Methanogenic Archaea），且其豐度與牙周炎嚴(yán)重程度相關(guān)。健康人群的口腔微生物宏基因組研究也有助于了解宿主一生中的功能性事件對于口腔微生物組的影響。Lif Holgerson等[25]比較了剖腹產(chǎn)和陰道分娩的嬰兒口腔微生物組的差別，研究發(fā)現(xiàn)Slackia exigua只存在于剖腹產(chǎn)嬰兒口腔中，陰道分娩的嬰兒口腔細(xì)菌種類多于剖腹產(chǎn)的嬰兒。

3 口腔微生物宏基因組與口腔及全身疾病

口腔主要疾病如齲病、牙周病及口腔癌等嚴(yán)重影響人類的生命健康，多種環(huán)境和宿主因素可通過細(xì)菌間復(fù)雜精細(xì)的相互作用引起口腔微生物群落的生態(tài)轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致生理性菌斑向病理性菌斑轉(zhuǎn)變，從而引發(fā)疾病，而口腔微生物群落的病理性改變也是宿主微生物穩(wěn)態(tài)失調(diào)的早期反映?？谇缓昊蚪M研究可比較健康和疾病狀態(tài)下微生物組結(jié)構(gòu)功能的差異，從微生物多樣性、生態(tài)特征的角度揭示微生物和疾病的關(guān)系，并通過分析基因構(gòu)成展現(xiàn)微生物群落生態(tài)功能的改變，為疾病防治提供新的靶點和思路。

3.1 齲病

Ling等[26]比較了患齲和無齲兒童的唾液和齦上菌

斑，并未發(fā)現(xiàn)特異的致齲菌，患齲兒童和無齲兒童齦上菌斑群落結(jié)構(gòu)有鑒別特征，鏈球菌、韋榮菌、放線菌、毗鄰貧養(yǎng)菌、纖毛菌、硫單胞菌組成的群落與齲病顯著相關(guān)。Yang等[27]結(jié)合16S rRNA和全基因組測序技術(shù)，分析了19個齲活躍個體和26個無齲個體的唾液微生物，發(fā)現(xiàn)患齲個體的微生物組變異更大，無齲個體的微生物組構(gòu)成相對保守；齲病組和無齲組微生物群落構(gòu)成明顯不同，齲病個體唾液中普氏菌屬豐度很高，普氏菌菌種分布與健康組也有顯著差別。未發(fā)現(xiàn)齲病特異的OTU，但是發(fā)現(xiàn)147個OTU與齲病相關(guān)，可作為評估齲病風(fēng)險和預(yù)后的生物標(biāo)記。Belda-Ferre等[28]測序了2個無齲個體、2個輕度齲個體、2個重度齲個體的齦上菌斑，發(fā)現(xiàn)齲病的優(yōu)勢菌并不是變異鏈球菌，而是由數(shù)十個菌種構(gòu)成的復(fù)雜群落。功能基因組分析顯示患齲個體的微生物組混合酸發(fā)酵、DNA攝取、感受態(tài)相關(guān)的基因上調(diào)；而無齲個體微生物組部分功能基因，包括抗菌肽、周質(zhì)應(yīng)激反應(yīng)基因、胞外多糖、桿菌肽應(yīng)激基因等過度表達(dá)。此外將無齲個體菌斑的優(yōu)勢菌種與患齲個體的微生物組共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)了包括格氏鏈球菌、血鏈球菌、緩癥鏈球菌在內(nèi)的16個鏈球菌菌種可以產(chǎn)生抑菌環(huán)。這些研究提示齲病并不是由個別致齲菌如變異鏈球菌引起的，而是多菌種構(gòu)成的致病群落引起的。致齲微生物組和正常微生物組在群落結(jié)構(gòu)和基因功能上有顯著的鑒別特征，可以作為齲病防治的生物標(biāo)記；未患齲個體的微生物組是齲病防治的基因資源庫，從中可以尋找有效的抗菌肽和益生菌作為新型的抗齲藥物。

3.2 牙周病

目前應(yīng)用第二代測序技術(shù)研究牙周病微生物宏基因組尚未有報道，現(xiàn)有研究主要集中于應(yīng)用人類微生物組鑒定芯片。Olson等[29]研究了西弗吉尼亞人群的齦下菌斑，發(fā)現(xiàn)輕度牙周炎和齲病的個體含有大量韋榮菌和鏈球菌以及中等數(shù)量的二氧化碳噬纖維菌，而重度牙周炎和齲病個體口腔微生物種類更豐富，包括一大類的梭菌目細(xì)菌，且梭菌是重復(fù)定植菌。這項研究提示口腔環(huán)境也可影響齦下菌斑的生物多樣性。Colombo等[30]發(fā)現(xiàn)在頑固性和可治性牙周炎患者齦下菌斑的細(xì)菌種類比健康人的多，且含有更多的牙周炎致病菌。Albandar等[31]研究了掌跖角化-牙周破壞綜合征牙周炎患者的齦下菌斑，總共發(fā)現(xiàn)170種細(xì)菌，每個個體有40～80種，其中伴放線放線桿菌、空腸彎曲桿菌、顆粒二氧化碳噬纖維菌、麻疹孿生球菌、牙髓卟啉單胞菌、鏈球菌和福賽斯坦納菌等在掌跖角化-牙周破壞綜合征牙周炎患者中高頻率檢出，提示牙周炎致病菌與慢性、侵襲性牙周炎相關(guān)，機(jī)會性病原菌與重度牙周炎相關(guān)。

3.3 口腔癌

Pushalkar等[32]研究了3個口腔扁平細(xì)胞癌患者的唾液微生物組，共發(fā)現(xiàn)8門微生物，主要由厚壁菌門和擬桿菌門微生物組成。微生物多樣性更為豐富，860個（33%）已知菌種，非培養(yǎng)或未歸類的菌種占

67%，還有15個獨特種系型在3個患者唾液內(nèi)都存在，提示口腔癌伴隨有口腔微生物組的結(jié)構(gòu)改變，口腔微生物組有可能用于口腔癌的早期診斷。

3.4 全身疾病

微生物宏基因組技術(shù)也可以用于揭示全身疾病的可能病因，或用于發(fā)現(xiàn)全身疾病的早期診斷生物標(biāo)記物。動脈粥樣硬化斑塊中的微生物來源尚不明了，Koren等[33]比較了15個患者的動脈粥樣硬化斑

塊、口腔及腸道里的微生物組在豐度、多樣性方面的差異，發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊含有較多的變形桿菌和較少的厚壁菌，另外淺黃假單胞菌（Pseudomo-nas luteola）只存在于動脈粥樣硬化斑塊中。口腔中的韋榮菌和鏈球菌合并豐度與動脈粥樣硬化斑塊中的豐度呈相關(guān)關(guān)系。口腔梭桿菌豐度與膽固醇和低密度脂蛋白呈正相關(guān)關(guān)系，鏈球菌豐度與高密度脂蛋白和載脂蛋白ApoAI正相關(guān)，奈瑟菌豐度與高密度脂蛋白和載脂蛋白ApoAI負(fù)相關(guān)。Docktor等[34]比較

了炎癥性腸病兒童與健康兒童舌背微生物組，發(fā)現(xiàn)炎性腸病兒童微生物組總的多樣性降低。Farrell等[35]用同樣的技術(shù)比較了胰腺癌患者和健康個體的唾液微生物組，發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者31種細(xì)菌豐度升高，25種細(xì)菌豐度降低，其中長奈瑟菌（Neisseria elongata）和

緩癥鏈球菌可作為生物標(biāo)記物區(qū)別胰腺癌患者和健康個體，并具有96.4%敏感性和82.1%特異性。

4 結(jié)束語

微生物與人類共生了數(shù)百萬年，口腔微生物組結(jié)構(gòu)、功能的生態(tài)平衡與口腔及全身的健康、疾病密切相關(guān)。高通量DNA芯片和第二代測序技術(shù)使全面深度研究口腔微生物組成為可能，口腔健康、疾病狀態(tài)下微生物功能基因組，以及宿主遺傳背景、生活方式和生平功能性事件對口腔微生物組的影響仍需要更進(jìn)一步研究?？梢灶A(yù)見，未來口腔微生物功能基因組芯片、更加平民化的測序平臺及新的生物信息處理技術(shù)的涌現(xiàn)將開啟個體化口腔醫(yī)療時代。

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（本文編輯 杜冰）