髓芯減壓植骨聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療早期股骨頭壞死療效觀察

王金星 陳勇忠 衛(wèi)秀洋

?論著?

髓芯減壓植骨聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療早期股骨頭壞死療效觀察

王金星 陳勇忠 衛(wèi)秀洋

目的 探討髓芯減壓植骨、聯(lián)合干細(xì)胞治療股骨頭壞死（ONFH）的療效，及該病新的保髖治療方法。方法收集2009年8月至2011年7月在福州總醫(yī)院四七六臨床部收治的股骨頭缺血性壞死患者56例（78髖），分為實驗組：髓芯減壓植骨+干細(xì)胞組，對照組：髓芯減壓植骨組，采用Harris髖關(guān)節(jié)功能評分標(biāo)準(zhǔn)，對治療前后髖關(guān)節(jié)功能進行評價；統(tǒng)計所收集患者的股骨頭塌陷情況，比較隨訪1年時各組股骨頭塌陷率，MRI股骨頭壞死面積。對治療組和對照組治療前、隨訪時Harris評分分別進行t檢驗。結(jié)果髓芯減壓植骨聯(lián)合干細(xì)胞組治療ONFH在Harris評分為87.98 ± 7.83，明顯優(yōu)于髓芯減壓植骨組的82.15 ± 9.16,（t = 3.56，P = 0.001）。實驗組1年時MRI股骨頭壞死面積變化值為（1.43 ± 0.25）cm2，明顯高于對照組的（0.86 ± 0.27）cm2，（t = 5.42，P = 0.000）。結(jié)論髓芯減壓植骨聯(lián)合干細(xì)胞是早期ONFH保髖治療的理想方法之一。

減壓； 骨髓； 間質(zhì)干細(xì)胞； 股骨頭壞死

股 骨 頭 壞 死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是由于不同病因破壞股骨頭的血液循環(huán)，最終導(dǎo)致股骨頭軟骨壞死，股骨頭塌陷、髖關(guān)節(jié)功能障礙的一種慢性、致殘性疾病。髓芯減壓術(shù)是目前認(rèn)為有效的保髖方法，髓芯減壓術(shù)使股骨頭內(nèi)高壓解除，能夠較好解決髖關(guān)節(jié)疼痛，但是新骨生成效果不太理想，晚期股骨頭塌陷率仍然較高[1]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow stem cell，BMSC）具有多向分化和自我增殖的潛能，可誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及肌細(xì)胞等多種細(xì)胞。BMSC已成為現(xiàn)代組織工程學(xué)中理想的種子細(xì)胞，為組織器官的修復(fù)、替代提供了一個廣泛的應(yīng)用前景。BMSC移植在骨壞死的治療領(lǐng)域中得到應(yīng)用。BMSC治療骨不連以及股骨頭缺血壞死，國內(nèi)已見文獻報道[2-3]。BMSC為新骨生成提供種子細(xì)胞，有較好的成骨效應(yīng)，彌補單純髓芯減壓治療ONFH不足，以期達到降低股骨頭塌陷率目的。2009年8月至2011年7月收集我院骨科就診的ONFH患者56例（78髖），采用髓芯減壓植骨聯(lián)合BMSC治療早期非創(chuàng)傷性O(shè)NFH，取得較好臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

資料和方法

一、臨床資料

入選標(biāo)準(zhǔn)：按照國際骨循環(huán)研究會（association research circulation osseous，ARCO）分類的ONFH病變Ⅰ、Ⅱ期患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：Ⅲ、Ⅳ期ONFH、關(guān)節(jié)面塌陷＞15﹪，骨骼發(fā)育未成熟、創(chuàng)傷性、應(yīng)用激素或免疫抑制劑、行過髖部手術(shù)患者。

二、研究方法

1.分組：本組56例，男性32例，女性24例，年齡29 ～ 48歲，中位年齡36 ± 3.84歲。共78髖，左側(cè)38髖，右側(cè)40髖。病程10 ～ 24個月，平均（16 ± 2.32）個月。實驗組：髓芯減壓植骨聯(lián)合干細(xì)胞組（42髖） ；對照組：髓芯減壓植骨（36髖）（表1）。2.實驗方法：實驗組于粗隆下2 cm于股外側(cè)粗隆下2.0 cm作5 cm切口暴露側(cè)方骨皮質(zhì)，小粗隆稍上方為進針點，保持髖部內(nèi)旋15°，透視下3.0 mm導(dǎo)針順股骨頸插入股骨頭軟骨下壞死區(qū)中央距關(guān)節(jié)面5 ～ 10 mm處。從直徑5 mm空心鉆順導(dǎo)針依次擴髓8 ～ 10 mm減壓，刮匙徹底刮除壞死骨質(zhì)，鹽水沖洗，使用骨凍干松質(zhì)骨條混合干細(xì)胞懸液攪拌后植入，填塞嚴(yán)實，逐層關(guān)創(chuàng)。術(shù)后常規(guī)下肢牽引2周，3個月內(nèi)禁止負(fù)重行走。骨髓干細(xì)胞由福州總醫(yī)院提供，每個壞死的股骨頭注入2 × 109個。同種異體骨凍干松質(zhì)骨條由上海安久生物科技有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 cm3。對照組治療方法僅比實驗組少干細(xì)胞植入，其余完全相同。

四、評定指標(biāo)

1.根據(jù)Harris評分對治療前后髖關(guān)節(jié)功能進行評價，功能采用髖關(guān)節(jié)Harris評分，對疼痛（44分）、功能（51分）及活動范圍（5分）進行評分。評分≥90為優(yōu)，80 ～ 89為良好，70 ～ 79為可，＜ 70為差[4]。

2.根據(jù)治療前后髖關(guān)節(jié)X線，MRI觀察股骨頭塌陷及壞死情況，以塌陷大于4 mm為臨床終點，統(tǒng)計最終的股骨頭塌陷數(shù)，計算術(shù)后1年時的股骨頭塌陷率。3. MRI壞死面積評價：MRI行髖關(guān)節(jié)檢查，測量出最大冠狀面壞死角度和股骨頭所對應(yīng)的圓心角度，分別計算出治療前、隨訪時MRI圖像上的壞死面積變化數(shù)值△S。

表1 術(shù)前患者基本情況

五、統(tǒng)計學(xué)分析方法

采用SPSS 13.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，術(shù)前、術(shù)后評分、及壞死面積以± s表示，對治療組和對照組治療前、隨訪時Harris評分分別進行t檢驗，以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、髖關(guān)節(jié)Harris評分

所有患者在術(shù)后1年時進行療效評估：實驗組Harris評分由術(shù)前（64.06 ± 8.52）分提高到術(shù)后隨訪時（87.98 ± 7.83）分（P ＜ 0.05）；根據(jù)Harris評分，優(yōu)14髖，良22髖，可5髖，差1髖，優(yōu)良率為85.71﹪。

對照組Harris評分由術(shù)前（65.78 ± 7.53）分提高到術(shù)后（82.15 ± 9.16）分（P = 0.001）；根據(jù)Harris評分，優(yōu)7髖，良19髖，可8髖，差2髖，優(yōu)良率為72.22﹪。說明術(shù)前、隨訪時治療組和對照組患者髖關(guān)節(jié)功能均有改善。

再將實驗組和對照組術(shù)前、術(shù)后隨訪時Harris評分提高數(shù)值進行兩樣本t檢驗，得到t = 3.56，P ＜ 0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明髓芯減壓植骨聯(lián)合干細(xì)胞組療法優(yōu)于單純髓芯減壓植骨組，患者髖關(guān)節(jié)功能改善更明顯。

二、股骨頭塌陷率

根據(jù)治療前、術(shù)后隨訪時髖關(guān)節(jié)MRI檢查觀察股骨頭塌陷及壞死情況，治療組42髖，1年時股骨頭塌陷5髖，塌陷率11.90﹪；對照組36髖，股骨頭塌陷9髖，塌陷率為25.00﹪。

三、MRI壞死面積評價

測量計算治療前、隨訪時MRI壞死面積變化數(shù)值△S。實驗組和對照組術(shù)前、術(shù)后隨訪時MRI壞死面積變化數(shù)值△S均數(shù)分別為1.43 ± 0.25、0.86 ± 0.27（t = 5.42，P = 0.000），可見實驗組療法優(yōu)于對照組，髓芯減壓植骨聯(lián)合干細(xì)胞治療股骨頭壞死新骨生成明顯，股骨頭壞面積縮小顯著。

討 論

髓芯減壓打斷骨內(nèi)高壓、組織水腫、骨內(nèi)高壓的惡性循環(huán)，打通阻礙壞死修復(fù)的硬化帶，改善壞死區(qū)血供[5]。BMSC具有分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞潛能。一方面BMSC提供成骨細(xì)胞，為骨修復(fù)的必備條件；另一方面BMSC分泌促進血管生成的細(xì)胞因子，有利血管生成增加。在髓芯減壓植骨基礎(chǔ)上進行MSC移植術(shù)，可以提供促進股骨頭修復(fù)重建的種子細(xì)胞，有利于加速新生骨的重建與爬行替代。

Hernigou等[6]采用髓芯減壓加自體骨髓移植（髂前上棘骨髓血）治療股骨頭壞死116例189髖。術(shù)后平均隨訪7年，在塌陷前期（Ⅰ～Ⅱ期）進行治療的145髖，只有9髖需要再次手術(shù)行關(guān)節(jié)置換，而在塌陷后期（Ⅲ～Ⅳ期）治療的44髖，需要再次手術(shù)行關(guān)節(jié)置換有25髖。孫偉等[7]回顧性總結(jié)分析髓芯減壓聯(lián)合自體MSC移植治療早期股骨頭壞死的療效。術(shù)后隨訪12個月。研究認(rèn)為髓芯減壓聯(lián)合自體MSC移植是治療ARCOⅠ～Ⅱ期股骨頭壞死安全有效的方法，臨床Harris評分和病理影像學(xué)觀察均優(yōu)于單純髓芯減壓術(shù)式。

本組病例回顧發(fā)現(xiàn)，髓芯減壓植骨、聯(lián)合BMSC治療早期股骨頭壞死，保守治療效果明顯優(yōu)與對照組。從手術(shù)前后髖關(guān)節(jié)Harris評分分析可以看出，治療組對髖關(guān)節(jié)的功能改善優(yōu)于對照組，能夠明顯緩解髖關(guān)節(jié)疼痛、改善髖關(guān)節(jié)功能及活動情況。從手術(shù)前后股骨頭塌陷率分析可以看出，治療組能夠明顯降低股骨頭塌陷率，推遲髖關(guān)節(jié)置換的時間。

該治療方案作為股骨頭壞死保守治療的方法之一，需要在嚴(yán)格的病例入選標(biāo)準(zhǔn)，掌握好手術(shù)適應(yīng)證的條件下，才能取得較好的臨床效果。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：髓芯減壓植骨聯(lián)合BMSC移植治療ONFH，適用于ARCO分期中的Ⅰ期、Ⅱ期，未出現(xiàn)塌陷的患者。禁忌癥：塌陷后期(Ⅲ～Ⅳ期)、壞死面積較大，治療效果相對較差。治療組42髖經(jīng)1年后隨訪，Harris評分高于對照組，僅5髖塌陷，股骨頭塌陷率11.90﹪低于對照組，取得較好的效果，也是在掌握嚴(yán)格的手術(shù)適應(yīng)證及病例納入標(biāo)準(zhǔn)的要求下。

該方案的優(yōu)點體現(xiàn)在：（1）髓芯減壓植骨、聯(lián)合BMSC優(yōu)勢聯(lián)合起來，能夠達到延緩股骨頭壞死的目的，可以達到治愈或阻止、延緩病情進展，最終避免或推遲行人工關(guān)節(jié)置換時間[8]，而且不影響將來的關(guān)節(jié)置換手術(shù)；（2）充分的骨髓芯減壓，減輕股骨頭內(nèi)的高壓，改善局部血運，利于股骨頭成骨和血管生成，同時病灶清理，將含有骨形態(tài)發(fā)生蛋白同種異體骨的植入，為骨組織壞死局部創(chuàng)造一成骨微環(huán)境，使BMSC移行至壞死部位進而增值和向成骨細(xì)胞分化[9]，而且由骨形態(tài)發(fā)生蛋白誘導(dǎo)的MSC主要分化為成骨細(xì)胞和成軟骨細(xì)胞，成骨過程主要是軟骨內(nèi)成骨[10]；（3）具有多向分化能力的BMSC一方面可以分化成毛細(xì)血管，改善股骨頭壞死的區(qū)域的血液供應(yīng)，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)、再生及血管增生的作用，消除缺血性股骨頭壞死的病因；另一方面分化成骨細(xì)胞，修復(fù)破壞的骨小梁，為骨修復(fù)提供種子細(xì)胞；（4）微創(chuàng)，手術(shù)時間較快，住院時間短，術(shù)后恢復(fù)快，安全有效，簡單方便，幾乎無并發(fā)癥，不存在倫理問題和排異問題。缺點：（1）骨髓干細(xì)胞提取，分離、鑒別要求較高；（2）手術(shù)費用稍貴，部分患者不能承受；（3）部分病例可能仍需行二次關(guān)節(jié)置換術(shù)。

然而國外有學(xué)者提出，對于壞死區(qū)域較大，有部分塌陷，又不適合人工關(guān)節(jié)置換的患者，自體BMSC移植聯(lián)合鉭棒治療[11]，既可以提供股骨頭軟骨下骨結(jié)構(gòu)性支撐，有利骨長入，促進股骨頭修復(fù)，延緩股骨頭塌陷，延遲關(guān)節(jié)置換時間。在理論上彌補單純髓芯減壓加自體BMSC移植治療早期ONFH的不足，有待進一步研究。

本組采用髓芯減壓植骨、聯(lián)合BMSC移植的方法治療ONFH，能夠明顯緩解髖關(guān)節(jié)疼痛、改善髖關(guān)節(jié)功能及活動情況，防止或延緩股骨頭的塌陷，達到保守治療的目的。總之，髓芯減壓植骨、聯(lián)合干細(xì)胞治療早中期ONFH是一種有效可行的保守治療方法。

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Effects of core decompression combined with transplantation of bmscs for treatment of advanced osteonecrosis of the femoral head

WANG Jin-xing, CHEN Yong-zhong, WEI Xiu-yang. The Department of Orthopaedics, 476 Hospital, Fuzhou General Hospital, Fuzhou 350002, China

WANG Jin-xing, Email：wjxing1005@126.com

Objective To evaluate the therapeutic effects of core decompression and transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells in the treatment of early osteonecrosis of the femoral head (ONFH).Methods56 patients (78 hips) with ONFH were enrolled from August 2009 to June 2011. The patients were divided into two groups. Patients in the treatment group received core decompression and bone marrow mesenchymal stem cell transplantation. Patients in the control group underwent only core decompression. Harris score was used to evaluate hip function. The collapse rates and necrosis area of femoral head were compared among the two groups.ResultsHarris score in the treatment group ( 87.98 ± 7.83) was significantly better than the control group[ ( 82.15 ± 9.16), t =3.56, P = 0.001]. Patients in the treatment group[(1.43 ± 0.25)cm2] had bigger necrosis area as indicated by magnetic resonance images at one-year follow-up compared with the control groups[(0.86 ± 0.27)cm2, t = 5.42, P = 0.000].ConclusionsCore decompression combined with transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells is an effective method to treat femoral head osteonecrosis.

Decompression； Bone marrow； Mesenchymal stem cell； Osteonec rosis； Femoral head necrosis

2012-04-19)

(本文編輯：陳媛媛)

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2013.02.006

350002，南京軍區(qū)福州總醫(yī)院四七六臨床部骨科

王金星，Email：wjxing1005@126.com

王金星，陳勇忠，衛(wèi)秀洋. 髓芯減壓植骨聯(lián)合BMSCs治療早期股骨頭壞死療效觀察[J/CD].中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志：電子版, 2013, 3(2):83-86.