重組人促紅細胞生成素對大鼠急性缺血肢體模型的神經(jīng)保護作用

趙文博 楊濤 曹文東 皮興濤 續(xù)慧民 郝斌

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重組人促紅細胞生成素對大鼠急性缺血肢體模型的神經(jīng)保護作用

趙文博 楊濤 曹文東 皮興濤 續(xù)慧民 郝斌

目的 探討重組人促紅細胞生成素（rhEPO）對大鼠急性缺血肢體股神經(jīng)的保護作用及意義。方法建立大鼠急性下肢缺血模型，隨機分為實驗組及對照組，每組設置不同時間點亞組。實驗組行腹腔注射1000 IU/kg rhEPO，對照組給予相同體積的生理鹽水，于術后第6 h，1 d，2 d，3 d，對股神經(jīng)進行神經(jīng)電生理和原位末端標記技術（TUNEL）分析，評價股神經(jīng)缺血損傷后rhEPO對神經(jīng)凋亡及功能恢復的影響。采用t檢驗及單因素方差分析比較兩組及不同時間點股神經(jīng)電生理指標的差異性。結果實驗組股神經(jīng)的閾強度分別在6 h（0.008 ± 0.005）、2 d（0.180 ± 0.011）、3 d（0.022 ± 0.0189）明顯優(yōu)于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）。兩組指標隨著時間的變化差別有統(tǒng)計學意義（F = 4.524，P = 0.014；F = 7.494，P = 0.001）。實驗組股神經(jīng)的最大刺激強度在各個時間點[6 h（0.219 ± 0.088），1 d（0.200 ± 0.042），2 d（0.296 ± 0.082），3 d（0.358 ± 0.025）]均優(yōu)于對照組[6 h(47.778 ± 10.472),1 d(37.055 ± 3.270),2 d(34.388 ± 4.484),3 d(29.657 ± 7.940）]，其差異有統(tǒng)計學意義(P ＜ 0.05)。兩組指標隨著時間的變化差別有統(tǒng)計學意義（F = 13.832，P ＜ 0.001；F = 4.478，P = 0.015）。rhEPO組股神經(jīng)傳導速度在各個時間點[6 h(7 2.225 ± 13.607),1 d(58.335 ± 9.131),2 d(53.112 ± 6.690),3 d(52.557 ± 11.667）]均優(yōu)于NS組[ 6 h(47.778 ± 10.472),1 d(37.055 ± 3.270),2 d(34.388 ± 4.484),3 d(29.657 ± 7.940）]，其差異有統(tǒng)計學意義(P ＜ 0.05)。rhEPO組內各時間點的傳導速度差別無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05），NS組傳導速度隨時間的變化差別有統(tǒng)計學意義（F = 9.482，P ＜ 0.001；F = 1.073，P = 0.383）。rhEPO組股神經(jīng)細胞凋亡率分別在6 h（0.071 ± 0.020）和2 d（0.143 ± 0.035）明顯優(yōu)于NS組[6 h（0.186 ± 0.085),2 d（0.366 ± 0.054）]，差別有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05），rhEPO組股神經(jīng)細胞凋亡率明顯低于NS組，兩組指標隨著時間的變化差別有統(tǒng)計學意義（F = 35.527，P ＜ 0.001；F = 24.760，P ＜ 0.001）。結論rhEPO是一種有效的神經(jīng)保護劑，早期使用rhEPO可以有效減少缺血神經(jīng)元的凋亡，保護急性缺血下神經(jīng)功能以及促進神經(jīng)功能的恢復，為將來臨床上采用rhEPO贏得手術時機以及治療因急性肢體缺血而引發(fā)的神經(jīng)損傷提供新的思路和實驗依據(jù)。

紅細胞生成素，重組； 急性動脈栓塞； 神經(jīng)保護； 電生理

急性下肢動脈栓塞是引起腿部急性缺血的主要病因之一，本病起病多急驟、進展迅速，如不及時治療則有截肢和死亡的風險[1]。然而缺血狀態(tài)下的外周神經(jīng)一旦發(fā)生壞死，往往是不可逆的。促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）作為多效性神經(jīng)營養(yǎng)因子的生理作用大部份已趨于明了，近年來研究發(fā)現(xiàn)，EPO及其受體不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)大量表達，在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中也有廣泛表達[2-4]，這為臨床上采用EPO治療急性動脈栓塞而引發(fā)的神經(jīng)損傷，為患者贏得手術時機提供了新的思路和實驗依據(jù)。

材料與方法

一、材料

健 康 雄 性 Wistar大 鼠 54只，體 重266 ～ 326 g，由山西醫(yī)科大學生理實驗室動物中心提供，動物飼養(yǎng)在山西醫(yī)科大學生理實驗室動物中心的標準環(huán)境下。注射用重組人促紅素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）為成都地奧九泓制藥廠生產(chǎn)，BL-410生物機能實驗系統(tǒng)為成都泰盟科技有限公司產(chǎn)品，TUNEL試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。

二、方法

1.實驗動物隨機分成2組：實驗組即手術+ rhEPO組：皮膚切開，結扎股動脈，顯露股神經(jīng)，腹腔注射1000 IU/kg，按造模后取材時間分為6 h，1 d，2 d，3 d組。對照組即手術+生理鹽水(NS)組：皮膚切開，結扎股動脈，顯露股神經(jīng)，腹腔注射與rhEPO組同體積的生理鹽水，按造模后取材時間分為6 h，1 d，2 d，3 d組。每組6只。

2.動物模型的制備及術后干預：實驗動物經(jīng)10﹪水合氯醛溶液（3 ml/kg）腹腔注射麻醉，仰臥固定，右側后肢手術區(qū)使用脫毛劑脫毛，生理鹽水紗布擦洗干凈，0.2﹪碘伏消毒術區(qū)皮膚。鋪無菌手術單，自腹股溝縱行切開右下肢正中的皮膚，逐層鈍性分離，用顯微鑷于腹股溝下分離出股靜脈、股動脈和股神經(jīng)。在腹股溝韌帶下剪斷股動脈，雙重結扎近端，并將其分支一同結扎、剪斷。在本研究中，選擇合適的神經(jīng)十分重要。王冠軍等[5]應用坐骨神經(jīng)作為研究周圍神經(jīng)損傷后再生定量的對象，但筆者認為坐骨神經(jīng)分支多，實驗干擾因素多，因此本研究選擇股神經(jīng)為模型更為合適。分離股神經(jīng)游離至踝關節(jié)附近，慶大霉素沖洗后縫合切口。手術后實驗組給予rhEPO 1000 IU/kg腹腔注射每天1次；對照組給以同等劑量生理鹽水腹腔注射，每天1次，直至取材。

3.神經(jīng)電生理：術后6 h，1 d，2 d，3 d用BL-410生物機能實驗系統(tǒng)，氨基甲酸乙酯（4 ml/kg）行腹腔麻醉，緩慢注射后，將其置于實驗臺，約3 min，麻醉生效，待抓捕大鼠無抵抗時，將其置于大鼠專用固定臺上。拆除縫合線，游離出原來已經(jīng)分離好的股神經(jīng)。引導電極選用雙根銀絲電極，刺激電極置于股神經(jīng)近側端，引導電極置于股神經(jīng)遠側端，兩引導電極間的距離為1 cm，使股神經(jīng)搭在刺激電極和兩根引導電極上。與儀器連接好后，將動物接地進行神經(jīng)電生理各項指標的測定，并在術區(qū)附近放置一個加熱燈，使神經(jīng)溫度保持恒定在(37 ± 5)℃。以最小刺激0.001v刺激神經(jīng)引發(fā)閾強度（threshold intensity, TI），電流從小到大，逐漸增加，誘發(fā)電位峰值至最高，此為最大刺激強度（maximum stimulation intensity, MSI）。誘發(fā)電位峰值至最高后再增加20﹪，給予單刺激，記錄神經(jīng)傳導速度(never conduction velocity, NCV)，NCV=兩引導電極間距離/動作電位時間差。

4.TUNEL法：股神經(jīng)石蠟切片經(jīng)二甲苯脫蠟，梯度酒精水化,0.5﹪蛋白激酶K 37 ℃溫箱消化4 min，將末端脫氧核糖核酸轉移酶（TdT）及地高辛標記的脫氧核糖核酸（DIG-dUTP）混合液覆蓋組織，37℃溫箱孵育2 h，加封閉液室溫30 min，抗地高辛抗體，37℃溫箱孵育30 min，DAB顯色，10﹪甘油封片，倒置顯微鏡下被TUNEL染色標記的陽性細胞核呈棕黃色。每張切片隨機選擇10個高倍視野（× 400），分別計算細胞總數(shù)和陽性細胞數(shù)，取均數(shù)，以陽性細胞數(shù)占細胞總數(shù)的百分數(shù)作為細胞凋亡指數(shù)（apoptosis index，AI）。

三、統(tǒng)計學分析方法

使用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學分析，各組神經(jīng)電生理實驗數(shù)據(jù)以x ± s表示，同一時間點不同指標的差異使用采用t檢驗方法，同一組不同時間點之間的比較采用單因素方差分析，以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

術后NS組和rhEPO組大鼠術側足趾及腳掌的顏色均發(fā)青，隨著時間的推移，NS組較rhEPO組顏色加深程度明顯。NS組大鼠5趾乏力并攏，rhEPO組大鼠5趾稍分開。兩組大鼠在術后6 h即出現(xiàn)跛行，EPO組2 d后跛行不明顯，無足趾破潰和皮膚潰瘍。EPO組后肢及足趾對熱、痛刺激較NS組敏感，但較健側稍差。rhEPO組大鼠運動相對靈活，爬行速度較快，NS組活動相對局限，速度緩慢。拆除縫合線，打開縫合切口，可見術后兩組Wistar大鼠小腿肌肉都有不同程度的萎縮，顏色灰白，股神經(jīng)腫脹、增粗（圖1）。

經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，可以看出給予rhEPO后6 h，2 d，3 d兩組的閾強度差別有統(tǒng)計學意義，可以認為對照組的閾強度比實驗組要高。經(jīng)單因素方差分析可知，兩組指標隨著時間的變化差別有統(tǒng)計學意義，進一步兩兩比較，可知對照組中第2天和第3天的閾強度明顯高于6 h的情況，實驗組中第3天和第2天的閾強度明顯高于6 h和第1天的情況（表1，圖2，3）。

圖1 術后第3天 NS組與 rhEPO組雙足對比

圖2 術后第2天 rhEPO組閾強度和最大刺激強度

圖3 術后第2天 NS組閾強度

圖4 術后6 h NS組最大刺激強度

圖5 術后第2天NS組最大刺激強度

經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，可以看出在最大刺激強度指標中，實驗組在各時間點的差別有統(tǒng)計學意義，即對照組所需的最大刺激強度比實驗組要高。經(jīng)單因素方差分析可知，兩組指標隨著隨著時間的變化差別有統(tǒng)計學意義，進一步兩兩比較，可知對照組最大刺激強度中第3天明顯大于6 h、第1、2天的情況，實驗組最大刺激強度中第2、3天明顯高于6 h和第1天的情況（表1，圖2，4，5）。

股神經(jīng)傳導速度在各個時間點的變化：經(jīng)兩獨立樣本t檢驗，兩組在各時間點的差別均有統(tǒng)計學意義，即實驗組的傳導速度比對照組快。經(jīng)單因素方差分析可知，rhEPO組的傳導速度隨著隨著時間的變化差別無統(tǒng)計學意義，對照組傳導速度隨時間的變化差別有統(tǒng)計學意義。對照組中6 h的傳導速度明顯慢于第1、2、3天，但第2、3天的變化不是很明顯（表1，圖6，7）。

圖6 術后第3天 NS組股神經(jīng)傳導速度

圖7 術后第3天rhEPO組股神經(jīng)傳導速度

表1 給rhEPO后不同時間點股神經(jīng)生理參數(shù)的變化

股神經(jīng)細胞凋亡率：在6 h和2 d，對照組股神經(jīng)細胞凋亡率明顯高于實驗組，差別有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）。單因素方差分析，兩組指標隨著時間的變化差別有統(tǒng)計學意義（F = 35.527，P ＜ 0.001；F = 24.760，P ＜ 0.001）（表2，圖8）。對照組可見，股神經(jīng)在6 h和2 d的細胞凋亡率分 別 為0.186 ± 0.085，0.366 ± 0.054；實 驗 組可見，股神經(jīng)在6 h和2 d的細胞凋亡率分別為0.071 ± 0.020，0.143 ± 0.035。

表2 給rhEPO后不同時間點股神經(jīng)細胞凋亡率

圖8 BI2000醫(yī)學圖像分析系統(tǒng)下觀察NS組與rhEPO組股神經(jīng)神經(jīng)元TNUEL檢測結果（×400）

討 論

EPO是一種多功能神經(jīng)營養(yǎng)因子及保護因子，其神經(jīng)保護作用已越來越受到關注，逐漸成為了新的研究熱點。實驗研究發(fā)現(xiàn)，EPO和EPOR不僅在腦和脊髓中有廣泛表達，而且在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中也存在著EPO及其受體[3-5]。但EPO對下肢神經(jīng)缺血性損傷是否同樣具有營養(yǎng)和保護作用，目前尚未見報道。研究發(fā)現(xiàn)，EPO引起EPOR的激活而達到神經(jīng)保護的作用，是通過JAK-2的激活，引起MAPK，PI(3)K和STAT-5轉錄因子的磷酸化[6-9]。

通過腹腔注射rhEPO，檢測股神經(jīng)的神經(jīng)電生理，分析rhEPO對大鼠股神經(jīng)的修復及保護情況，神經(jīng)電生理的變化能客觀評價周圍神經(jīng)的潰變和修復程度。通過神經(jīng)傳導速度、閾強度和最大刺激強度三項檢測指標的測定，確定周圍神經(jīng)病變的性質、程度和范圍，從而反映神經(jīng)功能的改變。其中神經(jīng)傳導速度反映神經(jīng)纖維的功能，神經(jīng)傳導速度的減慢是周圍神經(jīng)受損的重要標志。本實驗在股神經(jīng)缺血后，對照組的閾強度在6 h、2 d、3 d這3個時間點較實驗組增大，以及對照組的最大刺激強度在各時間點較實驗組增大，說明對照組股神經(jīng)的神經(jīng)興奮性較實驗組下降，實驗組效果明顯，對照比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）。實驗組的傳導速度在各時間點較對照組的快，說明給予rhEPO后，股神經(jīng)運動神經(jīng)纖維的功能優(yōu)于對照組，從而股神經(jīng)纖維損害得到進一步改善。因此認為，外源性rhEPO能加強內源性EPO和EPOR系統(tǒng)的神經(jīng)保護作用以及促進神經(jīng)功能的恢復，但rhEPO對周圍神經(jīng)損傷后的神經(jīng)再生作用還不清楚有待進一步研究。

細胞凋亡是神經(jīng)元死亡的基本形式。近期研究表明，周圍神經(jīng)元凋亡的主要形態(tài)學特征[10-12]是早期細胞表面皺縮，體積變小，內質網(wǎng)擴張，排列紊亂，包漿濃縮，線粒體腫脹，嵴斷裂，胞核染色質聚集成塊，細胞裂解形成凋亡小體（apoptosis body），細胞器減少使神經(jīng)元處于低功能狀態(tài)。神經(jīng)細胞作為一個形態(tài)和功能的整體，由于胞體與軸突之間聯(lián)系十分密切，因此，軸突損傷必然累及胞體[13]，神經(jīng)元胞體的功能狀態(tài)亦將影響神經(jīng)修復，研究表明破壞外周神經(jīng)的血管系可引起軸漿運輸減慢[14]。周圍神經(jīng)缺血后缺血部位在神經(jīng)纖維而不在神經(jīng)元胞體，神經(jīng)元凋亡與缺血后神經(jīng)纖維軸突損傷引起的神經(jīng)元胞體生存所需要的營養(yǎng)物質的減少，特別是神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少密切相關[15-16]。EPO作為以一種多功能神經(jīng)營養(yǎng)因子，從理論上可以抑制股神經(jīng)細胞的凋亡，從而起到股神經(jīng)的保護作用。為觀察成年大鼠股神經(jīng)缺血損傷模型，采用TDT酶介導的原位末端標記法（TUNEL檢測）在細胞水平檢測凋亡。實驗結果顯示，實驗組和對照組在6 h和2 d細胞凋亡率有差別（P ＜ 0.05），進一步說明，在股神經(jīng)缺血損傷動物模型使用rhEPO后，發(fā)現(xiàn)缺血后股神經(jīng)神經(jīng)元的凋亡率在6 h和2 d明顯低于NS組。進一步證實了，在6 h和2 d，rhEPO對大鼠急性動脈栓塞后肢的股神經(jīng)有抑制凋亡的作并且保護和修復了受損股神經(jīng)，促進神經(jīng)細胞存活。

本實驗采用腹腔注射rhEPO，從神經(jīng)電生理和TUNEL法觀察rhEPO對大鼠股神經(jīng)的保護作用，通過實驗，術后實驗組明顯優(yōu)于對照組，表明rhEPO能有效抑制股神經(jīng)細胞凋亡，促進缺血神經(jīng)損傷后肢體的功能恢復。股神經(jīng)閾強度、最大刺激強度、神經(jīng)傳導速度及神經(jīng)細胞凋亡率測定結果均有統(tǒng)計學意義（P ＜ 0.05）,表明rhEPO對于缺血神經(jīng)有保護作用，從而為臨床治療因急性動脈栓塞而引發(fā)的神經(jīng)損傷提供新的思路和實驗依據(jù)。

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Recombinant human erythropoietin exerts neuroprotection in rat acute limb ischemia model

ZHAO Wen-bo*, YANG Tao, CAO Wen-dong, PI Xing-tao, XU Hui-min, HAO Bin.*Vascular Surgery Department, the 2nd Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China

HAO Bin, Email:haobin63@163.com

Objective To investigate the neurprotective effect of recombined human erythropoietin (rhEPO) on femoral nerve of acute ischemic limb, which using.MethodsAcute lower limb ischemia animal model was established using wistar rats, and they weredivided randomly into experimental group and control group. Each group was divided into four subgroups according to different time points. Rats were treated subcutaneously with 1000 IU/kg of rhEPO in rhEPO group and same volume of normal saline in control group after the operation at six hours, one day, two days and three days. Electro-physiological evaluation and TUNEL assay were performed at 6 hours, 1 day, 2 days and 3 days postoperatively respectively to evaluate the influence of rhEPO on neurons apoptosis and the functional recovery after femoral never ischemia. Analysis of Variance and t test was used for statistical analysis.ResultsAt the time points of 6 hours, 2 days and 3 days, the threshold intensity of femoral nerve of experimental group [6 h (0.008 ± 0.005), 2 d (0.180 ± 0.011), 3 d (0.022 ± 0.0189)] were lower than the control group, and the difference was statistically significant (P ＜ 0.05 for all). According to single factor analysis of variance, index were statistically significant as the change of time between the two groups (F = 4.524, P = 0.014; F = 7.494,P = 0.001). The maximum stimulation intensity of femoral nerve of rhEPO group at each time [6 h (0.219 ± 0.088), 1 d (0.200 ± 0.042), 2 d (0.296 ± 0.082), and 3 d (0.358 ± 0.025) resctively] were lower than the NS group [6 h (47.778 ± 10.472), 1 d (37.055 ± 3.270), 2 d (34.388 ± 4.484), and 3 d (29.657 ± 7.940) respectivly]. The difference was statistically significant (P ＜ 0.05). According to single factor analysis of variance, the changes of these parameters were statistically significant at different time points (F = 13.832,P ＜ 0.001;F = 4.478,P = 0.015). The nerve conduction velocity of rhEPO group during each time period [6 h(72.225 ± 13.607), 1 d (58.335 ± 9.131), 2 d (53.112 ± 6.690), 3 d (52.557 ± 11.667)] were faster than NS group [6 h (47.778 ± 10.472), 1 d (37.055 ± 3.270), 2 d （34.388 ± 4.484), 3 d (29.657 ± 7.940)]. The difference was statistically significant (P ＜ 0.05). According to single factor analysis of variance, the difference of nerve conduction velocity of rhEPO group during each time period was not statistically significant as the change of time (P ＞ 0.05), while the difference nerve conduction velocity of NS group during each time period was statistically significant as the change of time (F = 9.482, P ＜ 0.001; F = 1.073, P = 0.383). At 6 hours and 2days, the neuronal apoptosis rates of rhEPO group [6 h (0.071 ± 0.020), 2 d (0.143 ± 0.035)] were much lower than the NS group [6 h(0.186 ± 0.085),2 d (0.366 ± 0.054)], the differencea were statistically significant (P ＜ 0.05 for both)，According to single factor analysis of variance, the changes of these parameters were statistically significant at different time points (F = 3.527,P ＜ 0.001；F = 24.760,P ＜ 0.001).ConclusionsrhEPO is an effective neural protesting agent. rhEPO administered in early time can effectively reduce ischemic neuronal apoptosis and promote nerve regeneration and functional recovery. These experiments provide basis for clinical treatment of nerve damage caused by acute arterial embolism with rhEPO.

Erythropotetin，recombinant； Acute arterial embolism； Neuroprotection；Electrophysiology

2013-01-19)

(本文編輯：李少婷)

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2013.02.003

030001 太原，山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院血管外科（趙文博）；山西醫(yī)學科學院山西大醫(yī)院血管外科（楊濤、曹文東、皮興濤、續(xù)慧民、郝斌）

郝斌，Email：haobin63@163.com

趙文博，楊濤，曹文東，等. 重組人促紅細胞生成素對大鼠急性缺血肢體模型的神經(jīng)保護作用[J/CD].中華細胞與干細胞雜志：電子版, 2013, 3(2):.66-72