腎上腺意外瘤診治現(xiàn)狀

程彧彧 姚文琦 余慶憲

（上海市黃浦區(qū)東南醫(yī)院，上海 200023）

腎上腺意外瘤（adrenal incidentaloma，AI）是指在因非腎上腺疾病進行的影像學檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的腎上腺腫塊，直徑通常＞1 cm［1］。隨著影像學技術的不斷發(fā)展，AI的發(fā)病率呈現(xiàn)升高的趨勢。其尸檢發(fā)現(xiàn)率達6%［1－2］。一旦發(fā)現(xiàn)AI，激素相關檢查及CT、磁共振成像（MRI）等影像學檢查能夠確定大部分患者的病因［3］。AI中多數(shù)是無功能的良性病變，但部分是具有分泌功能或潛在分泌功能的腫瘤，甚至部分屬于惡性病變。AI（尤其是較大的AI）若不及時診治，會使患者的平均壽命縮短約1年［4］。目前對AI的功能和良惡性質(zhì)以及具體治療方案的選擇尚無統(tǒng)一的認識，本文就其分類、診斷和治療現(xiàn)狀進行綜述。

1 AI的分類

AI的診斷中應判斷腫塊是否需要進一步治療，這就要求能夠發(fā)現(xiàn)惡性病變或具有分泌功能的腫塊［5］。AI鑒別診斷包括：是否原發(fā)腎上腺腫瘤、良性還是惡性、是否具有分泌功能、是否別處腫瘤轉移至腎上腺、出血和代償性增生情況等。

2 臨床功能評價

AI分泌過量的糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素和兒茶酚胺等能夠引起相應的臨床癥狀。當懷疑存在激素紊亂時，應進行定性試驗；但是，缺乏臨床癥狀和體征時，并不能推斷AI無內(nèi)分泌功能，應采用更加敏感的試驗以檢測具有分泌功能的亞臨床型腫瘤。部分患者還可有腎上腺外的非特異性癥狀，如腹痛、肝區(qū)不適、肢體痛及腎病等［6］。臨床上首先區(qū)分腫瘤的來源是髓質(zhì)還是皮質(zhì)，髓質(zhì)來源以嗜咯細胞瘤最常見，皮質(zhì)來源包括庫興綜合癥、醛固酮瘤、皮質(zhì)癌等。

2.1 嗜咯細胞瘤 AI中以靜止性嗜咯細胞瘤居多，臨床上約有5%的AI為嗜咯細胞瘤，該類型AI缺少典型的陣發(fā)性高血壓和頭痛、心悸、多汗等癥狀，容易誤診或延遲診斷。一項研究［7］顯示，33例嗜咯細胞瘤中有19例（58%）最初診斷為AI，其中10例有高血壓。然而，即使是臨床靜息性嗜咯細胞瘤，仍可能致命［8］，無癥狀不等于無功能，部分病人在特殊情況（如手術刺激等）下可誘發(fā)高血壓，甚至發(fā)生嗜咯細胞瘤危象。兒茶酚胺的兩個主要代謝產(chǎn)物，包括去甲變腎上腺素（NMN）和間甲腎上腺素（MN）。血或尿間甲腎上腺素的測定被認為是診斷AI最有價值的試驗，其敏感性高達96%～100%，特異性為85%～89%［9－10］。靜息血漿兒茶酚胺（NE＋E）大于2000 pg／mL和尿間甲腎上腺素（NMN＋MN）大于1.8 mg／24 h聯(lián)合診斷 AI，準確率在98%以上［11］。嗜鉻細胞瘤的臨床表現(xiàn)系瘤體陣發(fā)性或持續(xù)性地釋放大量兒茶酚胺、作用在不同組織的α及β腎上腺能受體、產(chǎn)生不同的效應所致，其臨床表現(xiàn)呈多樣化；臨床上對血壓波動明顯、高血壓伴血糖的異常、偶發(fā)的高血壓、不明原因的低血壓休克、間歇性血尿伴排尿時不適、有交感神經(jīng)興奮癥狀等，應警惕合并嗜鉻細胞瘤的可能。

2.2 亞臨床庫興綜合征 亞臨床庫興綜合征是指那些自主分泌皮質(zhì)醇過多卻沒有皮質(zhì)醇增多癥典型癥狀和體征的AI患者。盡管缺乏庫興綜合征典型的特征，這些患者仍會有持續(xù)內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌的表現(xiàn)，包括高血壓、肥胖、糖尿病和骨質(zhì)疏松。一項針對2005名AI患者的聯(lián)合研究顯示，其中5.3%的患者有自主皮質(zhì)醇分泌（不依賴正常的下丘腦－垂體控制）［5］。由于這些患者沒有庫興綜合癥的臨床表現(xiàn)，且他們的24 h尿皮質(zhì)醇分泌正常，所以對他們進行腎上腺皮質(zhì)醇自主分泌的檢測是最好的診斷方法。標準試驗為大小地塞米松抑制試驗，小劑量地塞米松試驗為夜間24 h口服地塞米松1 mg或1.5 mg，測對照日及服藥次日8時血漿皮質(zhì)醇，若服藥后上午8時血皮質(zhì)醇小于110.4 nmol／L為被抑制。大劑量地塞米松抑制試驗可用于皮質(zhì)醇癥的病因診斷，其方法與小劑量地塞米松試驗相同，只是將服用劑量增大到8 mg，血皮質(zhì)醇降至對照日的50%以下為被抑制。24 h尿游離皮質(zhì)醇能比較客觀地反映皮質(zhì)醇的分泌量。然而，某些自主分泌腫瘤分泌微量皮質(zhì)醇，在臨床上尚缺乏敏感的檢測方法，如何尋找更為準確的檢測方法是臨床所面臨的具有挑戰(zhàn)性的問題。Chiodini等［12］采用意大利診斷亞臨床皮質(zhì)醇血癥的標準：缺乏高皮質(zhì)醇血癥的臨床癥狀（如向心性肥胖、滿月臉、水牛背、皮膚紫紋等）；下丘腦－垂體－腎上腺（HPA）軸兩項不正常（24 h尿游離皮質(zhì)醇升高、血皮質(zhì)醇升高或血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律紊亂中1項加小劑量地塞米松抑制試驗不能抑制）；2 mg地塞米松抑制試驗血皮質(zhì)醇在83 nmol／L以上；低促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）；尿游離皮質(zhì)醇升高；促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素反應下降。在一組試驗中，偶發(fā)瘤患者相對與其性別、年齡和體質(zhì)量指數(shù)相匹配的對照者，他們的血壓、快速血糖、總膽固醇和三酰甘油均升高，此外，胰島素抵抗、腰臀比和高血壓發(fā)病率增加。在這類患者中，心電圖或頸動脈超聲檢查表明，心血管病比例增高，且這些代謝方面的異常在切除腫瘤后能夠得到改善［13］。至少已有兩組報告表明，AI在發(fā)現(xiàn)時，皮質(zhì)醇分泌是正常的，但是4年或更長時間后就會變成自主分泌過多［14－15］。所以，在得到更多的研究數(shù)據(jù)之前，我們有必要對AI患者在4年內(nèi)每年做激素分泌檢測。

2.3 醛固酮瘤 醛固酮瘤的發(fā)病率占AI的1.6%～3.8%，在伴高血壓的 AI中篩出率更高，為5.5%［16－17］。其特征是患者血壓升高伴低血鉀（＜3.5 mmol／L），血壓多為輕至中度升高，呈持續(xù)性高血壓，且用常規(guī)降壓藥物治療效果不理想；低血鉀為持續(xù)性，在使用排鉀利尿劑后出現(xiàn)或加重；但血鉀正常的原發(fā)性醛固酮增多患者占7%～38%。對于存在高血壓的AI患者，應測定血鉀和血漿醛固酮濃度與血漿腎素活性（PAC－PRA）的比值，比值大于30和PAC超過0.5 nmol／L，高度提示自主分泌醛固酮的腫瘤。

2.4 皮質(zhì)癌 皮質(zhì)癌預后差，患者平均生存期18個月左右，5年生存率在16%左右，有功能的腫瘤占26%～94%［18］。通常情況下，皮質(zhì)癌合成的類固醇生物活性很低。有人以腫瘤大于5 cm作為判斷腫瘤惡性的指標，發(fā)現(xiàn)其敏感性為93%，特異性為64%。皮質(zhì)癌除了腫瘤體積較大外，患者年齡較大，體質(zhì)量減輕明顯，腫瘤生長快。就總體而言，原發(fā)性腎上腺癌是少見的，總人口發(fā)生率為12／1 000 000。

2.5 轉移癌 腎上腺血運豐富，是腎上腺外腫瘤常見的轉移器官。轉移癌在有惡性腫瘤史的AI患者中占一半以上［19］。常轉移至腎上腺的腫瘤有肺癌、腎癌、結腸癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌、肝癌和胃癌。腎上腺的轉移癌常常是雙側的且直徑大于3 cm；但并不能除外單側的或直徑較小的腫瘤。無明確原發(fā)腫瘤的腎上腺轉移癌十分罕見。在有惡性腫瘤史的患者中行正電子發(fā)射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET）檢查可能有價值。為明確診斷腎上腺轉移癌，可以在后腹腔鏡手術中取活檢，其陽性率和假陰性率均優(yōu)于CT引導下的穿刺活檢。在進行任何操作前，應除外嗜咯細胞瘤，以避免出現(xiàn)潛在的危及生命的高血壓危象。

3 影像學評價

影像學檢查是診斷AI的主要手段，某些AI僅通過影像學手段即可明確診斷，如腎上腺髓樣脂肪瘤、囊性占位和腎上腺出血。腎上腺髓樣脂肪瘤由成熟脂肪細胞和不同比例的造血組織組成，其影像學特點為負性CT值，常在－30～－40HU以下，且密度不均，在MR T1 WI上為高信號，在T2 WI上為中等信號；腎上腺出血為單側或雙側圓形或圓形不對稱腫物，其CT值及面積隨時間而下降；腎上腺囊腫呈有一定張力的密度均勻圓形腫物，常有一薄壁，對比劑增強前后無改變。

3.1 CT CT可發(fā)現(xiàn)直徑5 mm以上的腫塊，被認為是最有價值的腎上腺檢查技術。進行腎上腺檢查應做5 mm或更薄的連續(xù)掃描。靜脈注射對比劑有助于顯示病變的特征及其與周圍組織的關系?？诜Ρ葎┦刮改c道顯影有助于排除一些假陽性結果，如假性腎上腺瘤。一些CT特征可用于鑒別腎上腺腺瘤與癌。腺瘤通常體積小、界線清晰、呈均一的腫塊、細胞質(zhì)內(nèi)存在脂肪內(nèi)容物，常見出血、鈣化和壞死，但無特異性。體積較大的腫瘤、形狀不規(guī)則、輪廓模糊、向周圍浸潤、密度增高，通常提示為惡性［20］。Kvacheniuk等［21］總結了惡性腎上腺腫瘤的CT診斷標準：意外瘤的尺寸大于10，1 sm，形狀不規(guī)則，密度大于51HU，有周圍浸潤的表現(xiàn)，淋巴結有局部或遠處轉移。腫瘤密度在鑒別腫瘤良惡性方面非常有意義。由于腺瘤胞漿內(nèi)脂類成分較多，其CT值一般較低，從0～30HU不等；以小于19HU為標準，其診斷腺瘤的特異度為100%，敏感度為93%；靜脈注射對比劑強化后30 min，以密度小于41HU為標準，其診斷的特異度和敏感度也達100%和93%，但在注射對比劑早期（1 min），其診斷的敏感度較低 （30%）［22］。當密度大于 10～20HU或腫瘤信號與脂肪信號比值大于1.5，應考慮惡性腫瘤的可能性。還可以通過10～15 min延遲增強CT掃描確定腫瘤的性質(zhì)，腺瘤的特點為對比劑快速消失，造影劑快速消失，而對比劑滯留則轉移癌的可能性較大［23］。腎上腺轉移癌常為伴有中央壞死或出血區(qū)域的實性腫塊，大小不一，多雙側同時發(fā)生，雖無特異性的影像學表現(xiàn)，但當腫塊直徑大于3 cm、邊緣不平滑、密度不均一、伴有周圍組織浸潤、強化時出現(xiàn)邊緣的厚度不均時，應懷疑轉移癌。

3.2 MRI MRI在鑒別腫瘤良惡性時，準確性與CT相似，通常惡性腫瘤在T1加權像為低密度，T2加權像為高密度，注射對比劑后增強明顯，造影劑明顯滯留。化學移位 MRI（chemical shift MRI）是基于水和脂質(zhì)中質(zhì)子的共振頻率不同而建立的一項技術，它可鑒別腎上腺腺瘤和非腺瘤，因為前者的脂質(zhì)含量較高。腎上腺腺瘤的信號密度（SI）多為正值，平均值為0.36；而腎上腺癌和其它非腺瘤的SI多為負值，兩者之間無重疊，其診斷腺瘤準確度為96%～100%［24］。但脂肉瘤所致的轉移癌也可富含脂肪，故可造成假陰性結果。MRI在診斷嗜鉻細胞瘤方面優(yōu)于CT掃描，嗜鉻細胞瘤T2加權像為高密度，Kievit等綜合文獻資料后認為，MRI診斷嗜鉻細胞瘤的敏感度和特異度分別為92%和88%。

4 治 療

疑為癌的AI應積極手術治療。腎上腺轉移癌預后主要決定于原發(fā)腫瘤的組織學、分級、分期和大小。一些研究報告顯示，早期皮質(zhì)癌手術切除可以提高患者的生存率，對于進展期皮質(zhì)癌行減瘤手術可以增加輔助治療的效果［25］。

大部分良性的功能性腫瘤也需要手術切除，如嗜鉻細胞瘤；亞臨床皮質(zhì)醇過度分泌。但對皮質(zhì)醇生化檢查陽性而無明確臨床癥狀的AI患者，治療方法值得探討，在出現(xiàn)具有臨床意義癥狀之前治療是否有益尚不清楚。

大部分腎上腺癌直徑都＞6 cm，然而＜5 cm的癌變治愈率更高。NIH腎上腺意外瘤的治療指南建議，對于無功能性AI，因腫瘤的直徑大小與腫瘤良惡性相關，故根據(jù)腫瘤直徑大小決定治療方案，＞6 cm的腫瘤應行手術切除，而＜4 cm并且根據(jù)影像學特點除外惡性的腫瘤可以觀察等待；4～6 cm的腫瘤，可以行腫瘤切除或隨訪觀察。

Bittner等［26］總結了AI手術切除的指征：有激素活性的、直徑＞4～5 cm的、與臨床癥狀相關的以及影像學表現(xiàn)非典型的良性病變者。對于AI患者治療方案的選擇還應考慮患者的經(jīng)濟條件、心理狀況、治療意向以及患者對AI的理解等。手術方式包括開放手術和腹腔鏡手術兩種，目前腹腔鏡手術優(yōu)點在于術中出血少并可減少術后疼痛、縮短胃腸道功能恢復和住院時間；其相對禁忌證為周圍侵犯的皮質(zhì)癌。

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