丙泊酚中／長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液在全憑靜脈麻醉中的有效性和安全性分析

李敏 黃宇光 王祥瑞 薛張綱

（1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科，上海 200032；2.北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京 100730；3.上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科，上海 200127）

丙泊酚作為一種短效靜脈全身麻醉用藥，被廣泛用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持、機(jī)械通氣的患者的鎮(zhèn)靜或在診斷及手術(shù)過(guò)程中的短暫鎮(zhèn)靜。由于丙泊酚不溶于水，它常被溶解于由長(zhǎng)鏈三酯甘油（LCT）組成的脂肪乳劑中，如Astra Zeneca公司銷(xiāo)售的得普利麻（diprivan）。自1995年，溶于中／長(zhǎng)鏈三酯甘油（MCT／LCT）混合物的丙泊酚注射液就已應(yīng)用于臨床。目前，丙泊酚MCT／LCT注射液——利泊芬（Propofol-Lipuro）即將在中國(guó)上市，尚未投入臨床應(yīng)用。為此，本研究擬探討丙泊酚中／長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液利泊芬在全憑靜脈麻醉中的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性、區(qū)組隨機(jī)、盲法、多中心、陽(yáng)性藥平行對(duì)照臨床試驗(yàn)。由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科作為負(fù)責(zé)單位，聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科、上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院麻醉科完成。試驗(yàn)方案經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。

選擇預(yù)計(jì)麻醉時(shí)間至少1 h、但不超過(guò)3 h的擇期手術(shù)患者，美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì) （American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)Ⅰ～ⅠⅠ級(jí)，年齡18～65歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：已知對(duì)丙泊酚或任何乳劑成分有過(guò)敏反應(yīng)者，有明顯呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)疾病以及術(shù)前明顯肝腎功能異常的患者。各中心獨(dú)立進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)分組，試驗(yàn)組（n＝104）：輸注1%丙泊酚MCT／LCT注射液（利泊芬，B.Braun公司，德國(guó)），對(duì)照組（n＝103）：輸注1%丙泊酚LCT注射液（得普利麻，AstraZeneca公司，瑞典）。

1.2 麻醉方法 所有患者均不予術(shù)前藥免用，采用全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）方式行全身麻醉。用靜脈留置針（20G）開(kāi)放上肢手腕或手背部靜脈，3μg／mL丙泊酚血漿靶控輸注，待患者睫毛反射消失后，予3 ng／mL瑞芬太尼血漿靶控輸注，靜脈注射維庫(kù)溴銨0.15 mg／kg，5 min后氣管插管，機(jī)械通氣，維持呼氣末二氧化碳分壓為（35±5）mmHg。麻醉維持予3～5μg／ml丙泊酚靶控輸注，2～6 ng／mL瑞芬太尼靶控輸注，手術(shù)結(jié)束前30 min靜脈注射芬太尼1μg／kg。丙泊酚、瑞芬太尼的血漿靶控輸注采用Marsh、Minto的藥代學(xué)參數(shù)。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄從麻醉誘導(dǎo)到睫毛反射消失所需的時(shí)間、丙泊酚藥量及麻醉過(guò)程中的丙泊酚、瑞芬太尼總藥量。觀察患者麻醉期間的血流動(dòng)力學(xué)變化、恢復(fù)狀況、注射痛等不良事件。檢查患者手術(shù)前、后的肝腎功能變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS 9.13軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 實(shí)際入組207例，試驗(yàn)組104例，對(duì)照組103例。兩組間性別比、年齡、身高、體質(zhì)量、ASA分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 觀察指標(biāo) 兩組間睫毛反射消失所需的時(shí)間和丙泊酚藥量的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組間麻醉過(guò)程中的丙泊酚、瑞芬太尼總用量以及麻醉時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組睫毛反射消失時(shí)間、丙泊酚藥量及麻醉用藥量、麻醉時(shí)間比較

兩組患者臨床觀察期間血壓、心率、血氧飽和度變化的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重心律失常。

兩組手術(shù)前、后谷氨酸轉(zhuǎn)移酶（GPT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（GOT）、尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）均在正常范圍，且兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 不良事件 試驗(yàn)組不良事件的發(fā)生率為30.77%，其中注射痛46例，惡心2例，嘔吐2例，鼻塞1例，頭痛1例，注射部位發(fā)涼麻木1例，心動(dòng)過(guò)緩1例；對(duì)照組不良事件的發(fā)生率為48.54%，其中注射痛26例，嘔吐1例，咳嗽2例；試驗(yàn)組不良事件的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＝0.0106）。在所有不良事件中，注射部位疼痛發(fā)生率最高，試驗(yàn)組為25.00%，對(duì)照組為44.66%，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＝0.0035）。惡心、嘔吐、咳嗽、鼻塞、頭痛、注射部位發(fā)涼麻木、竇性心動(dòng)過(guò)緩等不良事件的發(fā)生率在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，亦無(wú)因不良事件導(dǎo)致研究中止病例。

3 討 論

丙泊酚LCT乳劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位疼痛；此外，若長(zhǎng)期用藥（如ICU鎮(zhèn)靜）可產(chǎn)生明顯的脂質(zhì)負(fù)荷。丙泊酚MCT／LCT乳劑具有與傳統(tǒng)劑型相似的藥代學(xué)和藥效學(xué)特征，但能降低注射痛的發(fā)生率[1]，并減輕長(zhǎng)期用藥引起的脂質(zhì)負(fù)荷[2]，對(duì)代謝和組織器官影響較小[3]。

本研究顯示，丙泊酚MCT／LCT注射液與丙泊酚LCT注射液在麻醉誘導(dǎo)和維持、蘇醒中具有相似的臨床效應(yīng)。

由于采用不同的注射部位和不同型號(hào)的靜脈留置針會(huì)影響注射痛程度，有研究[4]認(rèn)為，肘正中靜脈注射可以減輕疼痛。本研究采用手腕或手背部注射，統(tǒng)一采用20G靜脈留置針，以使注射痛的結(jié)果具有可比性。本研究中最常見(jiàn)的不良事件為注射痛，其發(fā)生率在丙泊酚 MCT／LCT注射液組為25.00%，在丙泊酚LCT注射液組為44.66%，前者顯著低于后者。其余不良事件的發(fā)生率在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

注射痛產(chǎn)生的機(jī)制可能為：丙泊酚可直接刺激血管壁內(nèi)的疼痛感受器；它還能激活激肽系統(tǒng)產(chǎn)生致痛因子刺激血管內(nèi)疼痛感受器[5]。為此人們進(jìn)行了多種研究，以期減少及減輕注射痛，如選擇大靜脈、減慢注藥速度及聯(lián)合應(yīng)用藥物等。目前較常用丙泊酚LCT乳劑之前預(yù)注2 mL1%利多卡因[6]，此法可以將注射痛降低至30%左右。丙泊酚MCT／LCT注射液可以明顯減少注射痛，注射痛發(fā)生率可與丙泊酚LCT乳劑之前預(yù)注利多卡因相當(dāng)，并可降低疼痛的程度[7－9]。MCT／LCT 丙泊酚注射液較LCT丙泊酚注射液引起的注射痛減少的原因與其乳劑水相的游離丙泊酚濃度降低有關(guān)[10]。MCT／LCT丙泊酚注射液聯(lián)合應(yīng)用利多卡因可使注射痛的程度和發(fā)生率進(jìn)一步降低[11]。

納入本研究的患者均不伴有嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病，當(dāng)大劑量、快速注射丙泊酚時(shí)，會(huì)產(chǎn)生明顯的呼吸抑制，對(duì)高齡、給予負(fù)性肌力藥及合并阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥的患者，應(yīng)格外引起注意。丙泊酚的乳劑劑型利于細(xì)菌生長(zhǎng)，應(yīng)在無(wú)菌環(huán)境中6 h內(nèi)用完。

本研究?jī)H比較了丙泊酚MCT／LCT注射液與LCT注射液在麻醉誘導(dǎo)、維持期間的有效性及安全性，其藥代學(xué)、藥效學(xué)等還有待進(jìn)一步研究。

本研究表明，丙泊酚中／長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液利泊芬與丙泊酚注射液得普利麻在靜脈麻醉的誘導(dǎo)與維持麻醉時(shí)，同樣安全有效，不但可安全有效地用于臨床麻醉，但前者更能明顯降低患者注射痛的發(fā)生率。

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