新冠的抗體療法

袁越

新冠疫情發(fā)展到今天這個(gè)地步，很多人都相信只有疫苗才能拯救人類(lèi)了。但是疫苗的研發(fā)困難重重，尤其是Ⅲ期臨床耗時(shí)很長(zhǎng)，短時(shí)間內(nèi)很難出結(jié)果。于是不少人認(rèn)為，也許我們應(yīng)該想辦法找個(gè)替代品，在疫苗出現(xiàn)之前用來(lái)救急。

眾所周知，疫苗是通過(guò)模仿病原體的表面抗原，刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生具有針對(duì)性的中和抗體，從而起到預(yù)防病毒入侵的效果。因此，我們也許可以用其他辦法生產(chǎn)出這種新冠抗體，再將其引入患者的體內(nèi)，以此來(lái)對(duì)抗新冠病毒。

這個(gè)思路非常古老，早在19世紀(jì)末期就有人使用過(guò)了。當(dāng)時(shí)的科學(xué)家還不知道抗原抗體反應(yīng)到底是怎么回事，只是憑直覺(jué)相信痊愈者身體里肯定含有能夠殺死病原體的某種化學(xué)物質(zhì)，便從痊愈者（包括哺乳動(dòng)物）的血液中提取出血漿，再注射到病人體內(nèi)。最早發(fā)明出血漿療法的是普魯士細(xì)菌學(xué)家埃米爾·阿道夫·馮·貝林（Emil Adolf von Behring）。他用馬的血漿治療白喉獲得成功，并因此而獲得了1901年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，是該獎(jiǎng)項(xiàng)設(shè)立之后的第一位獲獎(jiǎng)人。

這個(gè)方法雖然有效，但原材料不易獲取，無(wú)法大規(guī)模推廣。后來(lái)科學(xué)家們終于意識(shí)到血漿療法中真正起作用的是抗體，而抗體本身就是一種蛋白質(zhì)，只要能想辦法生產(chǎn)出這種蛋白質(zhì)，就不需要再?gòu)牟溉閯?dòng)物或者痊愈者身上抽血了。

這個(gè)思路說(shuō)起來(lái)很簡(jiǎn)單，但操作起來(lái)難度極大，因?yàn)榭贵w是一種非常復(fù)雜的蛋白質(zhì)，要想在體外生產(chǎn)抗體蛋白極其困難。早年間科學(xué)家們通過(guò)細(xì)胞融合技術(shù)把癌細(xì)胞和專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)抗體的B細(xì)胞融合在一起，制造出了一種兼具癌細(xì)胞的無(wú)限增殖能力和B細(xì)胞的抗體生產(chǎn)能力的融合細(xì)胞系。但這個(gè)方法難度很大，需要很長(zhǎng)的時(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)才能成功，根本來(lái)不及應(yīng)對(duì)新發(fā)傳染病。

分子生物學(xué)技術(shù)出現(xiàn)后，科學(xué)家們可以把編碼抗體的基因?qū)虢湍讣?xì)胞或者哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，然后在發(fā)酵罐里培養(yǎng)這些細(xì)胞，使之生產(chǎn)特定的抗體蛋白。用這個(gè)方法生產(chǎn)出來(lái)的抗體蛋白成本下降了很多，具備一定的實(shí)用性，理論上完全可以用于生產(chǎn)出大量針對(duì)特定病原體的單克隆抗體。

就拿新冠來(lái)說(shuō)，科學(xué)家們可以先抽取痊愈病人的血漿，從中提取出針對(duì)新冠病毒的抗體，測(cè)出這個(gè)抗體的氨基酸序列，倒推出編碼這個(gè)抗體蛋白的DNA序列，再將這段DNA導(dǎo)入某種哺乳動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)，就能通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)的方式生產(chǎn)出大量的新冠單克隆抗體了。

2003年非典暴發(fā)時(shí)就曾有科學(xué)家嘗試過(guò)這個(gè)方法，但因?yàn)榉堑湟咔榻Y(jié)束得早而半途而廢了。不過(guò)當(dāng)年的研究沒(méi)有白費(fèi)，美國(guó)天主教大學(xué)（Catholic University of America）的維克多·帕迪拉-桑切斯（Victor Padilla-Sanchez）博士利用電腦分析的方法，對(duì)當(dāng)年發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)針對(duì)SAgS病毒的抗體80g和m396進(jìn)行了微調(diào)，使之能更好地應(yīng)對(duì)新冠病毒。這么做可以不用另起爐灶，只要對(duì)SARS病毒抗體的DNA序列進(jìn)行一點(diǎn)很小的改動(dòng)就可以用于新冠了。

美國(guó)的札來(lái)制藥公司（Eli Lilly）聯(lián)合了另外幾家生物技術(shù)公司，于5月29日正式開(kāi)啟了第一例新冠單克隆抗體臨床試驗(yàn)，治療對(duì)象為一名被醫(yī)院收治的新冠重癥病人。禮來(lái)公司的免疫學(xué)副總裁阿杰·尼魯拉（Alay Nirula）相信單克隆抗體療法可以在疫苗出來(lái)之前幫助那些新冠病人減輕痛苦，降低死亡率。這是因?yàn)閱慰咕邆浜軓?qiáng)的針對(duì)性，應(yīng)該比那些通過(guò)臨時(shí)改變適應(yīng)證而倉(cāng)促上陣的瑞德西韋（Remdesivir）或者地塞米松（Dexamethasone）等藥物要好很多。

幾乎與此同時(shí)，美國(guó)“再生元制藥公司”也開(kāi)始了自己的臨床試驗(yàn)。他們從一名新冠康復(fù)病人身上提取到了兩種新冠抗體，通過(guò)前面提到的方法把編碼這兩種抗體的基因轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，讓小鼠生產(chǎn)出了含有這兩種抗體（分別被命名為REGN10987和REGN10933）的抗體雞尾酒。今年9月22日，該公司公布了第一批試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于那些癥狀較輕，不用去醫(yī)院的病人來(lái)說(shuō)，該抗體雞尾酒可以顯著降低病毒載量，尤其對(duì)于那些自身免疫力較差，無(wú)法生產(chǎn)出足夠強(qiáng)的抗體的患者來(lái)說(shuō)效果最為顯著。據(jù)特朗普的私人醫(yī)生透露，特朗普使用的就是這種混合抗體。

美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所所長(zhǎng)安東尼·福奇（Anthony Fauci）也很看好單克隆抗體的未來(lái)?！叭绻阆氪騻€(gè)賭的話(huà)，我建議你把錢(qián)壓在單克隆抗體上。”福奇曾對(duì)記者說(shuō)：“在疫苗出來(lái)之前，單克隆抗體很可能會(huì)是最有效的解決方案?！?/p>

單克隆抗體療法又被稱(chēng)為“被動(dòng)免疫”療法，因?yàn)樵摨煼ǖ脑砗鸵呙珙?lèi)似，不同的只是疫苗通過(guò)激活人體免疫系統(tǒng)而主動(dòng)向病原體發(fā)起進(jìn)攻，而單克隆抗體則通過(guò)協(xié)助免疫系統(tǒng)，被動(dòng)地向病原體宣戰(zhàn)。正因?yàn)槭潜粍?dòng)的，所以抗體療法的藥效只能持續(xù)大約3周的時(shí)間，此后抗體就會(huì)逐漸被降解，從而失去保護(hù)功能。但也正因?yàn)槭潜粍?dòng)的，抗體療法不需要患者具備健康的免疫系統(tǒng)，對(duì)于那些老弱病殘的人來(lái)說(shuō)好處是非常明顯的。

抗體療法還有一點(diǎn)比疫苗有優(yōu)勢(shì)，那就是單克隆抗體是給病人用的治療性藥物，不是給健康人用的預(yù)防性疫苗，所以單抗的臨床試驗(yàn)對(duì)象很容易找，對(duì)于安全性的要求較低，審批速度會(huì)更快，而且不太會(huì)遭到反疫苗者們的抵制，推廣起來(lái)比較容易。

9月16日，禮來(lái)公司公布了第一批臨床試驗(yàn)結(jié)果?？茖W(xué)家們招募了452名剛剛感染病毒不久的輕癥患者，為他們注射了公司研發(fā)的LY COV555單克隆抗體。為了保險(xiǎn)起見(jiàn)，注射組分成了3個(gè)不同的劑量，對(duì)照組則只注射安慰劑。試驗(yàn)結(jié)果表明，給藥組總共502名患者，5人后來(lái)因?yàn)椴∏榧又囟∵M(jìn)了醫(yī)院，占比1.7%。安慰劑組120人當(dāng)中，最終因?yàn)椴∏榧又夭坏貌蛔≡旱挠?人，占比6%。也就是說(shuō)，這種單抗藥物把患者住院率降低了72%，似乎很有效。

但是，有一個(gè)數(shù)據(jù)令科學(xué)家們感到有些不安，那就是給藥組當(dāng)中只有中等劑量的那一組有顯著療效，高劑量和低劑量的都沒(méi)有效果。低劑量無(wú)效還好理解，但高劑量理應(yīng)更有效才對(duì)，沒(méi)人知道這一組為什么反而失去了療效。于是有人認(rèn)為，這種單抗藥物的療效有可能只是一種巧合，需要更多的數(shù)據(jù)才能下定論。

雖然存在疑問(wèn)，禮來(lái)公司仍然試圖說(shuō)服美國(guó)FDA給予這種單抗藥物緊急使用授權(quán)，用于治療那些高危的新冠病人。目前已知年齡較大或者體重較大的新冠感染者死亡率較高，這些人也許會(huì)從這種藥物中獲益。

與此同時(shí)，禮來(lái)公司還在試驗(yàn)另一種名為L(zhǎng)Y-CoV016的單抗藥物，其抗體結(jié)合位點(diǎn)和LY-CoV555有所不同。這一次札來(lái)計(jì)劃招募800名志愿者，希望能給出更肯定的答案。

但是，即使禮來(lái)成功了，單抗藥物還是有一個(gè)很難克服的缺點(diǎn)，那就是太貴。雖然基因重組技術(shù)這些年有了很大提高，但體外生產(chǎn)蛋白質(zhì)仍然是一項(xiàng)非常復(fù)雜的工作，成本居高不下。舉例來(lái)說(shuō)，美國(guó)2018年的單克隆抗體療法的平均價(jià)格是每人每年9.6萬(wàn)美元。如果用在新冠上的話(huà)價(jià)格肯定不會(huì)這么高，但也不是一般人能用得起的。

所以抗體療法最多只能作為疫苗出現(xiàn)之前的權(quán)宜之計(jì)，很難成為終結(jié)新冠疫情的終極武器。