鹽酸沙格雷酯聯(lián)合前列地爾對(duì)早期糖尿病腎病尿白蛋白排泄率的影響

劉旭陽(yáng)等

摘 要 目的 觀察鹽酸沙格雷酯聯(lián)合注射用前列地爾對(duì)糖尿病腎病尿白蛋白治療效果。方法 將58例糖尿病腎病患者同標(biāo)準(zhǔn)分成治療組和對(duì)照組各29例，治療組每日給予前列地爾10μg入液靜點(diǎn)。同時(shí)聯(lián)合鹽酸沙格雷酯100mg 口服， 3次/日。對(duì)照組僅給予前列地爾靜點(diǎn)。2組療程均為4周；分別觀察2組治療前后尿白蛋白排泄率（UAER）、空腹血糖（FBS）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）變化。結(jié)果 2組治療后UAER和FBS均有明顯下降，與治療前比較，差異有顯著的意義（P<0.01）；2組治療后比較，聯(lián)合用藥治療組對(duì)較對(duì)照組UAER下降更加明顯，2組差異有顯著意義（P<0.01）；2組治療后Scr和BUN無(wú)顯著差異（P>0.05）。結(jié)論 鹽酸沙格雷酯聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病療效明顯。

關(guān)鍵詞 鹽酸沙格雷酯 注射用前列地爾 糖尿病腎病

糖尿病腎?。―N）是指與糖代謝異常有關(guān)的糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病常見的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥。糖尿病腎病以持續(xù)尿蛋白、早期動(dòng)脈血壓升高、腎小球?yàn)V過(guò)率降低為特征，繼之為高血壓浮腫、多尿、低蛋白血癥，晚期出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，最終繼續(xù)惡化發(fā)展為終末期腎功能，具有較高的心血管疾病發(fā)生率和死亡率。腎臟損害的臨床表現(xiàn)與腎小球硬化程度呈正相關(guān)。出現(xiàn)微量蛋白尿時(shí)，糖尿病病史多已5～6年，臨床診斷為早期糖尿病腎病。針對(duì)早期糖尿病腎病采取措施及時(shí)治療可改善癥狀，延緩病情進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量和壽命。我科采用鹽酸沙格雷酯聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病取得明顯效果，現(xiàn)總結(jié)如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取我院2010年12月至2011年12月確診為糖尿病腎病的58例住院患者進(jìn)行研究。58例中男性38例，女性20例，年齡35～67歲，平均（51.8±6.1）歲，病程5～10年。所有患者均排除泌尿系感染，原發(fā)性腎病、發(fā)熱等引起尿蛋白增多的因素。

1.2 方法

58例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各29例。2組患者病程、年齡及其他治療措施無(wú)明顯差別。全部患者均給予皮下注射胰島素控制血糖治療，給予優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)飲食，攝入量不超過(guò)0.8g/kg/d。治療組每日給予鹽酸沙格雷酯（商品名安步樂(lè)克，日本三菱東京制藥株式會(huì)社生產(chǎn)）100mg口服，3次/日，餐后服用。前列地爾10ug入0.9%氯化鈉注射液中。對(duì)照組給予前列地爾靜點(diǎn)。2組療程均為4周。

1.3 觀察指標(biāo)

2組治療前后觀察尿白蛋白排泄率（UAER）、尿氮素（BUN）、血肌酐（SCr）、空腹血糖（FBS）變化。患者準(zhǔn)確留取尿標(biāo)本，應(yīng)注意前一日運(yùn)動(dòng)量不宜過(guò)大，無(wú)感染發(fā)熱疾病，無(wú)酮癥，血糖和血壓控制平穩(wěn)的情況下進(jìn)行檢測(cè)。UAER的測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法，根據(jù)24h尿量算出。記錄2組是否發(fā)生不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組治療后UAER和FBS均有明顯下降，與治療前比較，差異有顯著的意義（P<0.01）；2組治療后比較，聯(lián)合用藥治療組對(duì)較對(duì)照組UAER下降更加明顯，2組差異有顯著意義（P<0.01）；2組治療后Scr和BUN無(wú)顯著差異（P>0.05）。見表1。2組臨床癥狀得到改善，未見明顯不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病腎病是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因，因此糖尿病腎病的早期診斷及合理治療是決定本病預(yù)后的關(guān)鍵。24h尿蛋白定量的正常參考值為10～150mg。若在150～500mg，為微量蛋白尿，>500mg為臨床蛋白尿。微量蛋白尿提示糖尿病腎病早期，需長(zhǎng)期控制血糖，針對(duì)性治療對(duì)逆轉(zhuǎn)或延緩腎病和視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展有一定意義[1]，尿白蛋白排泄率（UAER）正常參考值<15ug/min。糖尿病腎病早期，腎小球基底膜受損較輕，故只有微量白蛋白漏出。早期糖尿病腎病UAER為15～200ug/min，臨床糖尿病腎病>200ug/min。研究認(rèn)為，糖尿病腎病有明顯蛋白尿者，幾乎100%有糖尿病視網(wǎng)膜病變，糖尿病患者UAER達(dá)到30ug/min，是糖尿病微血管合并癥防治的關(guān)鍵時(shí)刻。嚴(yán)格控制血糖后，早期糖尿病腎病尿白蛋白可逆轉(zhuǎn)或部分逆轉(zhuǎn)。

微循環(huán)改變是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。糖尿病患者血漿5-HT濃度升高能引起動(dòng)脈細(xì)胞收縮和血小板聚集，有學(xué)者認(rèn)為此是糖尿病微血管并發(fā)癥的潛在機(jī)制之一。5-HT及其2A型（5-HT2A）受體與糖尿病血管病變的發(fā)生密切相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，5-HT及其5-HT2A受體結(jié)合，刺激腎小球系膜細(xì)胞大量分泌基質(zhì)IV型膠原，且5-HT的縮血管效應(yīng)與內(nèi)皮型一氧化氮合酶有關(guān)。（5-HT2A）受體拮抗劑鹽酸沙格雷酯可以特異性地與5-HT2A受體結(jié)合，改善微循環(huán)，抑制基質(zhì)IV型膠原的分泌與一氧化氮合酶的合成，起到改善糖尿病腎病的作用[2]。鹽酸沙格雷酯是5-HT受體選擇性阻斷藥，對(duì)血小板以及血管平滑肌的5-HT2受體具有特異性拮抗作用。國(guó)內(nèi)外藥理試驗(yàn)結(jié)果顯示，鹽酸沙格雷酯可抑制體內(nèi)給予5-羥色胺和膠原蛋白所導(dǎo)致的血小板的凝聚、體外膠原蛋白所導(dǎo)致的血小板聚集以及ADP或腎上腺所導(dǎo)致的繼發(fā)性凝聚，可抑制血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致的小鼠動(dòng)脈血栓模型、聚乙烯管置換大鼠動(dòng)脈血栓模型的血栓形成[3]。體外實(shí)驗(yàn)顯示鹽酸沙格雷酯可抑制5-羥色胺導(dǎo)致的大鼠血管平滑肌收縮，Cohen等[4]報(bào)道，摘除雜種狗冠狀動(dòng)脈，并去除內(nèi)皮細(xì)胞，做成血管切片后放入血小板聚集液中，血管發(fā)生強(qiáng)烈收縮，如事先加入5-HT2拮抗劑鹽酸沙格雷酯，則能抑制血管收縮。此外，有試驗(yàn)表明鹽酸沙格雷酯在給藥3min后即可明顯改善血小板聚集，且測(cè)得的最大聚集率結(jié)果顯示其作用強(qiáng)于通過(guò)抑制血栓素A2合成來(lái)發(fā)揮抗血小板聚集作用的對(duì)照藥阿司匹林[5]?？墒孤詣?dòng)脈閉塞癥患者的透皮性組織氧分壓以及皮膚表面溫度升高，可改善在大鼠側(cè)支血行循環(huán)障礙模型的循環(huán)障礙[6]。

前列地爾注射液主要成份為前列腺E1[7] 。主要作用有擴(kuò)張血管作用和抑制血小板聚集，防止血管動(dòng)脈硬化[8]，它具有廣泛的藥理活性。 1.抑制血小板聚集，通過(guò)抑制血小板血栓素A2（TXA2）合成而抑制血小板聚集并舒張血管。前列地爾對(duì)血小板TXA2合成的抑制是其防治血栓性心血管病的基礎(chǔ)。2.擴(kuò)張血管，直接作用于血管平滑肌，抑制血管交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，使血管平滑肌舒張，外周阻力降低，血壓下降，增加冠脈及末梢血流量，改善末梢循環(huán) [9]。3.抑制動(dòng)脈粥樣硬化，通過(guò)提高動(dòng)脈組織內(nèi)cAMP水平、降低血脂、抑制血小板聚集、抑制平滑肌細(xì)胞增生等作用而抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，縮小斑塊面積。 4.保護(hù)缺血性心肌，能增加心肌營(yíng)養(yǎng)性血流，對(duì)急性心肌缺血和心肌梗死有明顯保護(hù)作用，能縮小心肌梗死范圍，減少心肌組織內(nèi)肌酸磷酸激酶的釋放，減輕ST段的抬高[10]。

上述2種藥物同時(shí)應(yīng)用有疊加協(xié)同作用，從理論上可以改善糖尿病微血管并發(fā)癥，本研究臨床觀察也顯示，鹽酸沙格雷酯和前列地爾聯(lián)用可起到互補(bǔ)作用，增強(qiáng)療效，在降低尿蛋白的同時(shí)，還有抗氧化、降血脂、降低血液黏度、改善血液高凝狀態(tài)，可明顯改善糖尿病腎病的臨床表現(xiàn)。觀察不良反應(yīng)提示，服用鹽酸沙格雷酯前后的血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間，肝腎功能無(wú)明顯變化，用藥安全。但服用其他抗血小板藥物，孕產(chǎn)婦、哺乳期婦女禁用。二者聯(lián)用有較好療效。

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