巨噬細胞在牙周炎中作用的研究進展

【摘 要】牙周炎作為一種慢性感染性疾病，其發(fā)病機制至今尚不完全清楚。現(xiàn)在普遍接受的觀點認為不僅牙菌斑細菌的直接入侵可引起牙周組織的破壞，而且由菌斑引發(fā)的宿主炎癥和免疫反應也可造成牙周組織的損傷。因此，宿主所引起的不恰當?shù)拿庖邞鹪谘乐苎装l(fā)生發(fā)展中的作用越來越受到牙周病學者們的關(guān)注和重視。本文就免疫應答細胞中的巨噬細胞來源、生物學功能及其在牙周炎發(fā)生發(fā)展過程中的作用作一綜述。

【關(guān)鍵詞】巨噬細胞；牙周炎；牙周組織；宿主免疫應答

巨噬細胞是由單核細胞移行至組織分化成熟而來，作為免疫輔佐細胞，在機體正常生理過程和病理過程中發(fā)揮了重要的功能。在炎癥的牙周部位，巨噬細胞約占侵潤細胞的5%～30%。因而在牙周組織的炎癥和免疫等病理活動中，大量巨噬細胞參與了這個過程。以下將從巨噬細胞的各種生物學功能方面來闡述與牙周炎的關(guān)系。

1 巨噬細胞的生物學功能

1.1 趨化性

活化的巨噬細胞能分泌MIP-1α/β、MCP-1、IL-8等趨化因子，從而誘導更多的巨噬細胞活化聚集。在正常情況下，通過趨化因子產(chǎn)生和滅活的自我調(diào)節(jié)，從而形成人體的有效防御機制。

1.2 吞噬作用

巨噬細胞通過膜上的識別受體，識別病原體表面的病原相關(guān)分子，從而有效地吞噬病原微生物。

1.3 抗原處理及提呈

作為專職的抗原提呈細胞，通過對抗原的攝取、加工后，以抗原肽-MHCⅡ類分子復合物的形式表達于巨噬細胞表面，提呈給CD4+T細胞。

1.4 分泌功能

活化的巨噬細胞與其它免疫細胞一樣產(chǎn)生多種酶類、細胞因子、補體成分、凝血因子、防御素及其它生物活性物質(zhì)（如前列腺素、白三烯、ACTH等）。

1.5 免疫調(diào)節(jié)作用

巨噬細胞可以對免疫應答發(fā)揮正、負調(diào)節(jié)作用。

1.6 促炎作用

巨噬細胞通過趨化、吞噬、分泌功能等，在炎癥發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。尤其是分泌的多種炎性細胞因子，具有明顯的致炎效應。

2 巨噬細胞與牙周組織的防御

Page等[1]已證實：在牙周組織感染發(fā)生時，牙周炎初期結(jié)合上皮處即有巨噬細胞。此時，巨噬細胞分泌的IL-1、IL-8具有較強的趨化作用，使中性多形核白細胞到達牙周組織感染部位，共同維持宿主-微生物間的平衡。此外，位于牙周組織中的巨噬細胞表面表達的非特異性的模式分子識別受體。如Toll樣受體通過識別相應的病原微生物上的模式分子后使巨噬細胞激活啟動免疫應答和參與炎癥反應，以消除病原體。因此，巨噬細胞作為一種固有免疫細胞，可位于機體內(nèi)外環(huán)境交界的牙周組織中，與其它固有免疫細胞及成分共同構(gòu)成了宿主抵御菌斑生物膜和外來微生物的先天性免疫應答系統(tǒng)。

3 巨噬細胞與牙周組織的破壞

3.1 巨噬細胞分泌IL-1、IL-6、IL-8、TNF

當牙周組織發(fā)生炎癥時，活化的巨噬細胞能夠分泌多種細胞因子參與炎癥反應，其中的IL-1、IL-6、IL-8和TNF在牙周組織破壞中起著重要作用[2]。

白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）是一個多功能細胞因子，包括IL-1α和IL-1β。參與促炎反應過程、基質(zhì)破壞和損傷的愈合。巨噬細胞釋放的IL-1β、炎癥過程中大量前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）的產(chǎn)生，能充分誘導破骨細胞對牙槽骨的吸收，參與牙周炎的發(fā)生、發(fā)展，因而IL-1作為活動性牙周組織破壞的潛在標志物而受到廣泛的關(guān)注。Faizuddin等[3]發(fā)現(xiàn)牙周炎患者齦溝液（GCF）中IL-1β含量高于齦炎患者，牙周炎和齦炎患者GCF中IL-1B含量明顯高于健康者；Holmlund等[4]的實驗證實：慢性牙周炎患者GCF中IL-1α和IL-1β水平與牙槽骨吸收活性有正相關(guān)關(guān)系，通過牙周治療后牙周炎患者的GCF中IL-1和IL-1β含量明顯減少。因此，由IL-1介導的一系列包括骨吸收在內(nèi)的局部病理過程，這是牙周病理機制的重要途徑。

白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）與IL-1、C反應蛋白、TNF-α等炎癥因子相互作用。它能夠促進牙槽骨的吸收、誘導成骨細胞產(chǎn)生破骨細胞分化因子及基質(zhì)金屬蛋白酶，前者可以誘導破骨細胞前體轉(zhuǎn)化為成熟的破骨細胞，后者則可以促進骨基質(zhì)的降解。此外，IL-6具有抑制成骨作用，能輕度抑制成骨細胞堿性磷酸酶的活性和膠原的合成，從而抑制牙槽骨吸收后新骨的形成。也可導致牙周膜修復能力的減弱、牙周附著的喪失，形成深牙周袋。吳亞菲等研究發(fā)現(xiàn)臨床牙周健康牙，其GCF中未檢出IL-6，提示牙周健康牙的GCF中不含有IL-6，而牙周炎患牙的GCF中卻檢測出了高水平的IL-6。經(jīng)過牙周刮治，患牙GCF中IL-6的水平明顯降低，同時患牙的牙周臨床指標也有明顯的改善。此外，另一項研究[6]表明與對照組相比，敲出IL-6的小鼠在牙周炎上表現(xiàn)出更少的骨喪失。

白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）的主要功能是趨化中性粒細胞，并促進粒細胞吞噬效應，被認為是一種重要的炎癥調(diào)節(jié)因子。鄒德榮等研究發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎患者組IL-8檢出率顯著高于健康組，經(jīng)過牙周病的基礎治療后牙周炎患者組絕大多數(shù)患者的IL-8水平呈不同程度下降，尤以IL-8總量下降明顯，幾乎接近健康組，說明IL-8在牙周炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

TNF-α在牙周組織的損傷中尤為主要，它的主要作用有刺激黏附分子、趨化因子的表達和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，啟動炎癥反應、增加破骨細胞的形成和活性、增加基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，導致結(jié)締組織的破壞，刺激基質(zhì)細胞的凋亡從而限制了牙周組織的修復。有學者[5]發(fā)現(xiàn)隨著牙周炎癥的發(fā)展，GCF中TNF-α及其受體的總量均明顯升高。而且Garlet等[6]也發(fā)現(xiàn)當敲出小鼠的TNF-α受體后，顯著減少了牙周致病菌引起的組織的炎癥和骨喪失。

3.2單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）

2003年，Lee等[7]從健康牙周組織以及慢性牙周炎、牙齦炎患者牙周組織處收集GCF和齦下菌斑進行定量研究中發(fā)現(xiàn)，牙周炎病原菌的水平與MCP-1、IL- 8等的總量呈正相關(guān)，牙周炎時牙周炎病原菌引發(fā)的炎癥反應和細胞因子MCP-1等的激活與牙周破壞有關(guān)。Emingil等[8]通過與健康對照組相比較發(fā)現(xiàn)，MCP-1、RANTES的表達在泛發(fā)型侵襲性牙周炎（generalized aggressive periodontitis，G-AgP）GCF內(nèi)顯著升高且與探診深度和臨床附著喪失呈正相關(guān)，它們可募集和激活炎性及免疫細胞到G-AgP牙周組織處，并且潛在調(diào)控G-AgP的發(fā)病和進展。Fokkema等[9]也發(fā)現(xiàn)，牙周感染控制后的全血細胞培養(yǎng)中，脂多糖刺激作用下產(chǎn)生的IL- 8、MCP-1的水平下降了2 倍。因此，MCP-1的表達與牙周炎密切相關(guān)。

3.3 巨噬細胞分泌PGE2

PGE2是有效的骨吸收刺激因子，與牙周附著喪失、骨喪失有密切關(guān)系，PGE2誘導MMPs和破骨性骨吸收。Offenbacher等[10]報告，牙齦炎時齦溝液中PGE2的濃度要高于健康牙齦，而在牙周炎的進展期則濃度非常高。成年型牙周炎、青少年牙周炎和頑固型牙周炎，病變活動部位GCF中PGE2水平都顯著高于病情穩(wěn)定部位，說明PGE2依賴性機制是它們的一個共同病理機制。PGE2有潛力成為牙周疾病活動性診斷的標志物。

3.4 巨噬細胞Toll樣受體（TLR）

目前有關(guān)TLRs在牙周炎發(fā)展中作用的研究多集中在牙周組織中TLRs的表達、牙周致病菌調(diào)控哪些TRLs表達等方面。Mori等[11]發(fā)現(xiàn)輕、中、重度牙周炎患者的牙周組織中均有TLR2和TLR4的表達，且重度牙周炎位點牙周袋上皮區(qū)域TLR2陽性細胞比例最高，TLR4在重度牙周炎的表達也顯著高于其它兩組。表明TLRs參與了牙周組織中由細菌及其毒性產(chǎn)物激發(fā)的先天性免疫應答和炎癥反應。

4 結(jié)語

盡管牙周炎的發(fā)病機制復雜，多種免疫細胞和分子被證實參與了炎癥反應和組織破壞，但巨噬細胞作為機體組織的固有免疫屏障在牙周炎的進展中扮演者十分重要的角色。作為牙齒附著裝置的牙周組織，其功能的實現(xiàn)是其中不同來源的組織之間相互協(xié)調(diào)的結(jié)果。當牙周組織發(fā)生炎癥并不斷進展時往往伴隨著牙周組織的破壞或吸收，作為宿主防御系統(tǒng)的巨噬細胞參與了這一病理過程并發(fā)揮著重要作用。因此，進一步明確巨噬細胞的各種生物學功能在牙周生理及病理狀態(tài)下的作用，具有非常重要的臨床意義。

參考文獻：

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[9] Fokkema et al. J Clin Periodontol.2003，30（8）：756- 760.

[10] Offenbacher et al.J Periodontol.1993，64：432.

[11] Mori et al. Oral Microbiol Immunol.2003，18：54-58.

作者簡介：

吳象宇，男，1988，碩士，方向：牙周醫(yī)學 遵義醫(yī)學院。