宮頸胃型腺癌2例報(bào)告

董 喆 夏 偉 韓肖彤 王 靜 楊文蘭 李天英 張恩龍 熊光武

(北京大學(xué)國際醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 102206)

宮頸胃型腺癌是宮頸黏液腺癌的一種亞型，2014年WHO女性生殖器官腫瘤分類中將其定義為具有胃型分化的黏液腺癌，目前的研究表明其發(fā)病與HPV感染不相關(guān)，因其癥狀不典型，篩查及活檢陽性率低，早期發(fā)現(xiàn)并診斷較困難。與普通型宮頸腺癌(usual type endocervical adenocarcinoma，UEA)相比，胃型腺癌具有較高的侵襲性，且對輔助治療敏感性差，多數(shù)預(yù)后欠佳。隨著HPV疫苗的應(yīng)用普及，HPV相關(guān)性宮頸癌發(fā)病率逐年下降，因此，對于非HPV相關(guān)性宮頸癌的識(shí)別及診治對臨床工作提出新的挑戰(zhàn)。本文對我院近期2例胃型宮頸腺癌的臨床病理特征進(jìn)行分析，探討可行的診療方案。

1 臨床資料

病例1：57歲，孕3產(chǎn)1，因絕經(jīng)9年，陰道流血1次于2020年4月22日入院?；颊呓^經(jīng)后無激素補(bǔ)充治療史，2周前無明顯誘因出現(xiàn)陰道少量流血1次，量少，色淡紅，無腹痛、腰痛，無陰道流液等不適。婦科檢查提示：宮頸質(zhì)硬、增粗，約3 cm，9點(diǎn)處紫黑色囊腫，直徑約1 cm，右附件區(qū)觸及直徑約5 cm囊性包塊，余未見異常。初步診斷：宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma，MDA)ⅠB2期可能。即行宮頸多點(diǎn)活檢、TCT、HPV、陰道超聲、盆腔MRI、腹盆腔CT、女腫瘤標(biāo)志物等檢查。宮頸活檢病理示腺癌，傾向于宮頸來源非HPV相關(guān)腺癌，免疫組化PAX8(部分+)，CK7(+)，CEA(+)。TCT示非典型鱗狀細(xì)胞，不除外高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變，HPV陰性。陰道超聲：宮頸大小3.4 cm×3.3 cm×2.9 cm，回聲不均，右側(cè)卵巢囊性包塊5.6 cm×5.3 cm×5.7 cm，內(nèi)見分隔。盆腔MRI(圖1A)：子宮頸增厚，可見較均勻性強(qiáng)化，宮頸筋膜環(huán)增厚，增強(qiáng)掃描中度強(qiáng)化，最厚處直徑約1.4 cm，上下徑約2.9 cm，呈等T1稍長T2信號(hào)影，DWI呈稍高信號(hào)；右側(cè)附件區(qū)可見厚壁囊性腫塊，大小約4.8 cm×5.7 cm，內(nèi)壁不光滑，伴多發(fā)小囊狀厚壁結(jié)節(jié)，增強(qiáng)掃描囊壁、壁結(jié)節(jié)可見明顯強(qiáng)化，盆腔淋巴結(jié)未見腫大。腹盆腔CT：盆腹腔及腹膜后未見腫大淋巴結(jié)，余未見異常。CA19-9 148.8 U/ml，CA125、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)、CEA等均正常。門診以“宮頸腺癌ⅠB2期，右卵巢轉(zhuǎn)移？”收入院。患者既往體健，因本人與父母為收養(yǎng)關(guān)系，故家族史不詳。入院查體：全身查體無明顯異常。婦科檢查：宮頸表面呈活檢后改變，宮頸增粗質(zhì)硬，直徑約3 cm大小，子宮前位，活動(dòng)可，宮旁無增厚，右附件區(qū)觸及直徑約5 cm囊性腫物，活動(dòng)尚可，三合診主骶韌帶無增厚。入院診斷：宮頸腺癌ⅠB2期，右卵巢轉(zhuǎn)移？常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備后于2020年4月24日在全麻下行腹腔鏡廣泛子宮+雙附件+盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。術(shù)中見子宮約7 cm×5 cm×3 cm大小，活動(dòng)良好，雙側(cè)主骶韌帶無明顯縮短，右側(cè)卵巢增大約5 cm，表面光滑，與周圍組織無粘連，其余盆腹腔臟器未見異常。手術(shù)過程順利，經(jīng)陰道切斷陰道壁，完整取出各標(biāo)本(圖1B)，剖視標(biāo)本見右卵巢內(nèi)黏液樣液體，內(nèi)壁可見乳頭凸起，直徑約1 cm，冰凍病理示卵巢黏液性腫瘤，結(jié)合病史不除外轉(zhuǎn)移。故決定行大網(wǎng)膜及闌尾切除術(shù)，標(biāo)本經(jīng)陰道取出。手術(shù)過程順利，手術(shù)時(shí)間221 min，術(shù)中出血約100 ml。術(shù)后病理(圖1C、D)：宮頸胃型黏液腺癌，大小約3.5 cm×3 cm×2.5 cm，浸潤宮頸壁全層，侵及左宮旁內(nèi)中1/3組織及右宮旁中1/3組織，可見脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)侵犯，右側(cè)卵巢黏液腺癌，符合宮頸胃型黏液腺癌轉(zhuǎn)移；右側(cè)輸卵管黏膜見癌轉(zhuǎn)移，左側(cè)輸卵管、卵巢見癌侵及，陰道壁斷端局灶見癌侵及。免疫組化：CK7(+)，Calretion(+)，CD31(血管+)，S-100(神經(jīng)+)，MSH6(+)，MSH2(+)，MLH1(+)，PMS2(大部分+)，P53(野生型)，PAX8(部分+)。左側(cè)盆腔淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移(2/22)，右側(cè)盆腔淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移(0/16)，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移(0/15)；大網(wǎng)膜可見腺癌浸潤；慢性闌尾炎。根據(jù)FIGO 2018宮頸癌分期，術(shù)后診斷：宮頸胃型腺癌ⅣB期。術(shù)后決定化療+放療序貫治療(夾心療法)。術(shù)后第5天CA19-9降至57.6 U/ml。術(shù)后第6天行TP方案化療1個(gè)療程，術(shù)后7 d出院。腫瘤基因檢測，未發(fā)現(xiàn)胚系變異，發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞變異6個(gè)(SMAD4、ERBB2、TGFBR2、ARID2 2個(gè)位點(diǎn)變異、RNF43)，未發(fā)現(xiàn)有效靶向藥物，腫瘤細(xì)胞微衛(wèi)星穩(wěn)定、突變負(fù)荷低(TMB-L)，PD-L1 TPS<1%，CPS<1?，F(xiàn)已完成術(shù)后第4療程化療及盆腔外照射、后樁放療，末次隨訪時(shí)間2020年11月20日，腫瘤標(biāo)記物均正常，影像學(xué)及查體無復(fù)發(fā)證據(jù)。

病例2：39歲，孕1產(chǎn)1，因陰道排液4個(gè)月，接觸性出血1次于2020年4月26日入院?；颊咴陆?jīng)規(guī)律，3年前查體發(fā)現(xiàn)宮頸息肉，未治療。近4個(gè)月自覺陰道排液增多，1個(gè)月前因接觸性出血1次，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，TCT未見上皮內(nèi)瘤變，HPV陰性；分段診刮+宮頸活檢病理示宮頸黏液腺癌。婦科檢查：外陰陰道未見異常，宮頸表面光滑，宮頸管內(nèi)可見直徑約0.5 cm息肉樣贅生物(圖2A)，宮頸質(zhì)硬、膨大增粗，約5 cm，子宮、附件及宮旁組織均未捫及異常。門診以“宮頸腺癌ⅠB3期”收入院。既往患者因闌尾炎行闌尾切除術(shù)，因乳腺癌于2016年行乳腺癌根治術(shù)，術(shù)后足量放療后口服他莫昔芬治療，3個(gè)月前停藥。否認(rèn)家族性乳腺癌、卵巢癌等腫瘤病史。入院后全身查體未見異常，婦科檢查同前。盆腔MR(圖2B)：宮頸正常結(jié)構(gòu)消失，局部見呈等T1、混雜稍長T2信號(hào)團(tuán)塊影，DWI呈高信號(hào)，病變范圍約5.8 cm×3.3 cm×3.7cm，邊界不清，病變向上累及子宮體，陰道壁未見增厚，雙側(cè)宮旁脂肪間隙模糊。腹盆腔CT：盆腹腔及腹膜后未見腫大淋巴結(jié)，余未見異常。CA19-9 1902 U/ml，其余腫瘤標(biāo)記物正常。宮頸活檢我院病理會(huì)診示宮頸黏液腺癌。診斷：宮頸腺癌ⅠB3期，乳腺癌術(shù)后放療后內(nèi)分泌治療后，闌尾切除術(shù)后。常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備后于2020年4月28日在全麻下行腹腔鏡廣泛全子宮+雙側(cè)附件+盆腔、腹主動(dòng)脈旁及骶前淋巴結(jié)切除術(shù)。術(shù)中見子宮增大約10 cm×6 cm×4 cm大小，子宮下段增粗，約5 cm，雙側(cè)主骶韌帶未見縮短，左側(cè)卵巢增大直徑約4 cm，左側(cè)輸卵管增粗迂曲包繞左側(cè)卵巢粘連于子宮后壁，右側(cè)卵巢及輸卵管未見異常，闌尾缺如、盆腹腔其他臟器未見異常。右髂外動(dòng)脈近段可及一腫大淋巴結(jié)約1.5 cm×0.5 cm大小。手術(shù)過程順利，經(jīng)陰道切斷陰道壁，完整取出各標(biāo)本(圖2C)。手術(shù)時(shí)間179 min，術(shù)中出血約50 ml。術(shù)后病理：宮頸胃型黏液腺癌，腫瘤大小約6 cm×5 cm×2 cm，侵及頸管壁全層，侵出外膜周圍少量肌組織中；可見脈管內(nèi)癌栓，左側(cè)輸卵管、右側(cè)卵巢、左、右宮旁組織、左、右盆腔、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移(圖2D)。左輸卵管多發(fā)濾泡囊腫。免疫組化CK7(+)，PAX8(少數(shù)+)，ER(-)，PR(-)，P16(少數(shù)+)，Ki-67(熱區(qū)30%+)，P53(野生型+)； EMA(+)，MUC5ac(-)。根據(jù)FIGO 2018宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)，診斷宮頸胃型腺癌ⅢC2p期。術(shù)后決定化療+放療序貫治療(夾心療法)。術(shù)后第4天CA19-9降至251 U/ml。術(shù)后第6天行TP方案化療1個(gè)療程，術(shù)后7 d出院?；颊呋禺?dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，末次隨訪時(shí)間2020年10月29日，已完成術(shù)后2療程化療，盆腔外照射及后樁放療，因腎功能異常，化療暫緩。

圖1 A.盆腔增強(qiáng)MR，矢狀位T2W1顯示：子宮腔擴(kuò)張，宮頸管增粗，局部減T2W1稍高信號(hào)腫塊，邊界不清，病變內(nèi)見多發(fā)類圓形T2W1高信號(hào)，宮頸漿膜面光滑，未累及陰道；B.大體標(biāo)本；C.宮頸組織內(nèi)見分化良好的腺癌浸潤(HE染色 ×200)；D.免疫組化PAX8部分陽性(×40) 圖2 A.宮頸表面光滑，宮頸管內(nèi)見息肉樣贅生物直徑約0.5 cm；B.盆腔增強(qiáng)MR矢狀位T2W1顯示宮頸管明顯增粗，局部見T2W1稍高信號(hào)腫塊影，邊界不清，腫瘤未累及陰道；C.大體標(biāo)本；D.腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)見腺癌細(xì)胞浸潤(HE染色 ×200)

2 討論

宮頸癌為女性常見的惡性腫瘤，發(fā)病率及癌癥相關(guān)死亡率均居于第4位，2018年全球新發(fā)病例約570 000例，死亡病例約311 000例[1]。宮頸鱗癌多見，占宮頸癌75%～80%。宮頸腺癌根據(jù)是否與HPV相關(guān)可分為HPV相關(guān)型和非HPV相關(guān)型，前者包括普通型宮頸腺癌、絨毛管狀腺癌、HPV相關(guān)型黏液腺癌、浸潤性黏液生成癌；后者包括胃型腺癌、中腎管癌、透明細(xì)胞癌、漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌等[2]。宮頸胃型腺癌的分類最初由日本學(xué)者在2007年提出，Kajima等[3]檢測53例宮頸黏液腺癌，HIK1083表達(dá)陽性的部分病例具有胃型分化特征，且與其他宮頸腺癌相比有顯著的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR=4.5，95%CI：1.42～14.2,P=0.001)，與5年疾病特異性生存率下降有關(guān)(38% vs. 74%，P<0.005)，因此，首次將這部分特征的黏液腺癌分類為宮頸胃型腺癌。2014年WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中采納這一標(biāo)準(zhǔn)[4]，將其歸類為宮頸腺癌其中一個(gè)亞型，也是非HPV相關(guān)性宮頸腺癌中最為常見的亞型，占宮頸腺癌比例在美國及歐洲國家約為10%，日本高達(dá)20%～25%[5，6]，其中高分化宮頸胃型腺癌亦稱作MDA，病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與葉狀宮頸腺體內(nèi)膜增生(lobular endocervical glandular hyperplasia,LEGH)和P-J(Peutz-Jeghers)綜合征有關(guān)[7，8]。

2.1 臨床特點(diǎn)及診斷

宮頸胃型腺癌可表現(xiàn)為陰道水樣或黏液樣分泌物增多，可有陰道不規(guī)則流血、接觸性出血等。因病灶多位于宮頸管內(nèi)，查體可見宮頸表面光滑，部分可合并息肉樣贅生物或?qū)m頸囊腫，宮頸增粗呈桶狀，質(zhì)地較硬，有沿腹膜擴(kuò)散累及卵巢、大網(wǎng)膜傾向[9,10]。不同于宮頸鱗癌患者SCCA升高，宮頸胃型腺癌腫瘤標(biāo)記物以CA19-9升高多見，但缺乏特異性，CA125、CA153、CEA多正常或輕度升高[11]。對CA19-9的監(jiān)測可作為評估治療效果和復(fù)發(fā)的參考。

宮頸細(xì)胞學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)異常腺細(xì)胞、宮頸腺癌細(xì)胞，但也有報(bào)道中顯示TCT正常，HPV檢測在宮頸胃型腺癌患者中多為陰性。陰道鏡下宮頸質(zhì)硬部位活檢聯(lián)合宮頸管搔刮可能獲得更高的診斷陽性率。盆腔增強(qiáng)MR對判斷病灶大小及宮旁累及有一定意義，Kido等[12]報(bào)道宮頸胃型腺癌影像學(xué)特征為位于宮頸管上段的內(nèi)生型浸潤性生長的邊界不清腫塊(93.3%)，可向上生長侵及子宮內(nèi)膜及肌層，并伴有微小囊腫或囊性空洞形成(80%)。腫塊呈結(jié)節(jié)狀或不規(guī)則生長破壞宮頸筋膜環(huán)是宮旁轉(zhuǎn)移的標(biāo)志[13]，但影像學(xué)往往會(huì)低估宮旁浸潤的程度。

病例2有明確的陰道排液病史，查體宮頸表面光滑，宮頸管內(nèi)僅見到息肉樣贅生物，極易發(fā)生漏診。但2例MRI均表現(xiàn)為宮頸管內(nèi)生型占位伴囊性空洞形成。通過宮頸活檢及宮頸管搔刮得以明確診斷。

2.2 治療及預(yù)后

多數(shù)指南對宮頸癌的治療是基于宮頸鱗癌及UEA的數(shù)據(jù)，非HPV相關(guān)性宮頸腺癌具有不同于前兩者的特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸，由于其發(fā)病率較低，尚缺乏大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)，治療尚無標(biāo)準(zhǔn)化建議。

目前，治療方案仍以手術(shù)為主，術(shù)后輔以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療或放療，或放療+化療。手術(shù)方式建議行廣泛性子宮切除+雙側(cè)附件切除+盆腔+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除。Karamurzin等[5]分析40例宮頸黏液性腺癌的臨床特點(diǎn)，宮頸胃型腺癌診斷時(shí)59%為晚期(FIGO Ⅱ～Ⅳ期)，50%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，35%存在卵巢受累，20%伴有腹部臟器受累或轉(zhuǎn)移；39%的患者初次手術(shù)時(shí)至少有1個(gè)部位轉(zhuǎn)移灶，包括淋巴結(jié)、附件、大網(wǎng)膜、腸管、腹膜、膈下、腹壁、膀胱、陰道、闌尾、大腦等。宮頸胃型腺癌患者5年疾病特異性生存率明顯低于UEA(42% vs. 91%)。孫睿等[14]報(bào)道5例ⅠB期宮頸胃型腺癌，其中2例(40%)術(shù)后病理證實(shí)卵巢轉(zhuǎn)移。鑒于宮頸胃型腺癌早期即可能出現(xiàn)卵巢、大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，術(shù)中應(yīng)全面探查盆腹腔，建議切除闌尾及大網(wǎng)膜，晚期患者需要行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，盡量切除一切肉眼可見病灶。

病例1因右側(cè)卵巢術(shù)中冰凍病理提示黏液性腫瘤，遂行大網(wǎng)膜切除，術(shù)后病理證實(shí)大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移。病例2雖然卵巢外觀正常，術(shù)后病理亦提示卵巢、輸卵管轉(zhuǎn)移，大網(wǎng)膜未切除，有無轉(zhuǎn)移不得而知。雖然卵巢轉(zhuǎn)移并不改變宮頸癌分期，但與不良預(yù)后明顯相關(guān)。因此，即使年輕早期患者仍不建議保留生育功能和卵巢，術(shù)后可口服莉芙敏治療以改善低雌激素癥狀，也可考慮低劑量雌激素治療，不僅可以改善低雌激素癥狀，還有助于減輕或降低低雌激素所致心腦血管疾病和骨質(zhì)破壞等，劑型上可考慮盡力避免單一雌激素。宮頸腺癌術(shù)后應(yīng)用替勃龍治療對PFS、OS均無影響，且會(huì)改善患者因手術(shù)絕經(jīng)導(dǎo)致的潮熱、出汗等不適，明顯改善生活質(zhì)量[15]。

目前，對于晚期宮頸癌及術(shù)后存在高危因素者，仍推薦行同步放化療(concurrent chemoradiotherapy, CCRT)，但CCRT在宮頸腺癌的治療一直存有爭議。Hu等[16]回顧分析815例 ⅠB～ⅣA 期宮頸癌行CCRT，其中鱗癌744例，腺癌71例，結(jié)果顯示腺癌與鱗癌相比，無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)、盆腔及遠(yuǎn)處控制率均有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示腺癌對CCRT有效性低于鱗癌，且需要更長時(shí)間才能達(dá)到CR，經(jīng)治療后遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也高于鱗癌。對宮頸腺癌不同組織學(xué)類型與預(yù)后關(guān)系的研究顯示，與UEA比較，宮頸胃型腺癌對放化療敏感性更差。一項(xiàng)由Sankai婦科腫瘤組發(fā)起的多西他賽+卡鉑新輔助化療Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入腫瘤直徑>4 cm ⅠB2～ⅡB期UEA 20例，宮頸胃型腺癌13例，宮頸胃型腺癌對化療的反應(yīng)率明顯低于UEA(42.6% vs. 85%)，8例Ⅱ期宮頸胃型腺癌對新輔助化療均無反應(yīng)，其中1例在化療過程中腫瘤進(jìn)展[17]。因此，是否術(shù)前新輔助化療降低分期仍存爭議，多數(shù)學(xué)者仍主張術(shù)后行以鉑為基礎(chǔ)的同步放化療加或不加聯(lián)合化療。

因?qū)m頸胃型腺癌盆腔臟器累及、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，我們建議術(shù)后行紫杉醇靜脈+順鉑腹腔聯(lián)合化療+盆腔外照射序貫治療，并根據(jù)術(shù)中高危因素必要時(shí)增加腔內(nèi)照射和腹主動(dòng)脈旁延伸野照射，可放療前后各2～3個(gè)療程化療，總療程4～6次。目前，已有研究[18，19]證明采取以上類似方案可改善局部晚期宮頸癌預(yù)后，但對于宮頸胃型腺癌來說,由于缺乏大樣本量研究，預(yù)后仍有待觀察。

綜上所述，宮頸胃型腺癌是一種較少見的宮頸黏液性腺癌，發(fā)病與HPV感染不相關(guān)，主要表現(xiàn)為陰道排液和接觸性出血，宮頸局部膨脹性生長，質(zhì)硬病灶為典型體征，就診時(shí)多數(shù)已是晚期，或伴有盆腹腔及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即使宮頸局部病灶為早期，仍可能存在宮旁組織、腹膜后淋巴結(jié)、卵巢、大網(wǎng)膜、腸管等部位的高轉(zhuǎn)移率；CA19-9升高具有輔助診斷意義和治療監(jiān)測價(jià)值。增強(qiáng)MR宮頸管上段浸潤性生長伴有囊性空洞的病灶對診斷有一定價(jià)值。治療以手術(shù)為主，放化療為輔的綜合治療，易復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多數(shù)預(yù)后不良。我們建議對于擬行手術(shù)治療的宮頸胃型腺癌患者，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行充分的影像學(xué)評估，查清腫瘤擴(kuò)散的部位和范圍；術(shù)中全面仔細(xì)探查盆腹腔各器官和組織，特別注意上腹部、膈下、網(wǎng)膜和腹膜后淋巴結(jié)；手術(shù)范圍，除常規(guī)的廣泛子宮、雙附件、盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除外，建議同時(shí)切除大網(wǎng)膜、闌尾以及所有轉(zhuǎn)移病灶，有助于切凈肉眼可見腫瘤，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，確定腫瘤病理分期和指導(dǎo)術(shù)后輔助治療；術(shù)后根據(jù)高危因素積極采取化療+放療的序貫治療對改善預(yù)后可能有益。