靜脈曲張?zhí)自g(shù)在食管靜脈曲張中的應(yīng)用進(jìn)展

劉瑞生 綜述 丁士剛 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

食管胃底靜脈曲張(gastroesophageal varices，GOV)是門靜脈系統(tǒng)壓力升高時最易形成的側(cè)支循環(huán)，是反映門靜脈高壓最可靠的指標(biāo)，在代償性肝硬化患者中患病率為30%～40%，在失代償性肝硬化患者中高達(dá)85%[1]。GOV破裂出血是最常見的消化系統(tǒng)急癥之一，具有出血量大、出血速度快、易復(fù)發(fā)、病死率高等特點，在肝硬化患者中患病率高達(dá)55.6%[2]，年發(fā)生率達(dá)5%～15%，6周內(nèi)病死率可達(dá)20%[3]。對于未進(jìn)行二級預(yù)防治療的患者，1～2年內(nèi)再出血率高達(dá)60%，病死率達(dá)33%[4]。內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic variceal ligation，EVL)作為食管靜脈曲張重要的內(nèi)鏡治療方式，在減輕靜脈曲張、預(yù)防出血、緊急止血等方面療效顯著，多個指南[1，4～8]推薦其用于食管靜脈曲張的一、二級預(yù)防及緊急止血治療。本文對內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 歷史起源及原理

EVL起源于1950年代痔瘡套扎術(shù)，1986年Van Stiegmann等首先研發(fā)出原始套扎裝置并提出內(nèi)鏡下食管套扎術(shù)一詞。在EVL中，內(nèi)鏡前端安裝套扎裝置，將目標(biāo)曲張靜脈吸入套扎帽，而后釋放套扎膠圈，從曲張靜脈根部將其完整結(jié)扎。結(jié)扎的原理是基于食管靜脈的引流系統(tǒng)，成功地部署套扎裝置可同時套扎黏膜層及黏膜下層，機械中斷曲張靜脈血流，被套扎的靜脈內(nèi)血流停止形成血栓并逐漸機化，靜脈管壁形成瘢痕和纖維化，最終曲張靜脈退化，達(dá)到廢除曲張靜脈的目的[9]；同時，被套扎的靜脈及其表面黏膜缺血壞死，7～14 d后組織脫落，局部形成淺潰瘍，14～21 d愈合后留下結(jié)締組織瘢痕, 有進(jìn)一步預(yù)防靜脈曲張復(fù)發(fā)的作用。

套扎時通常由遠(yuǎn)及近進(jìn)行，可最大限度地套扎靜脈同時避免重復(fù)套扎，但在處理急性出血時以出血處為先，在預(yù)防性套扎治療中，紅色征也可以指導(dǎo)套扎位置。EVL具有安全性高、創(chuàng)傷小、作用迅速等優(yōu)點，但由于側(cè)支循環(huán)會再建立，故需要每2～8周重復(fù)進(jìn)行套扎直到曲張靜脈消失或基本消失[1，4，10]。Sheibani等[11]對比食管靜脈曲張出血患者間隔1、2周進(jìn)行套扎治療的療效，結(jié)果顯示間隔1周比間隔2周根除更快，且不會增加并發(fā)癥及內(nèi)鏡檢查次數(shù)，也不會減少再出血及其他臨床結(jié)果。因此，套扎間隔時間可以根據(jù)病人的意愿、醫(yī)生的經(jīng)驗及當(dāng)?shù)貤l件等來決定。

2 臨床應(yīng)用及療效

2.1 臨床應(yīng)用

EVL是目前食管靜脈曲張的重要治療方式，推薦用于一、二級預(yù)防及緊急止血治療。我國對于胃食管靜脈曲張采用LDRf分型[4]，具體描述曲張靜脈在消化道內(nèi)所在位置(location，L)、曲張靜脈直徑(diameter，D)與危險因素(risk factor，Rf)，危險因素包括紅色征(red-color sign，RC)、肝靜脈壓力梯度、糜爛、血栓、活動性出血等。EVL適用于LDRf分型D1.0～D2.0(即直徑>0.3～2.0 cm)的靜脈曲張，曲張靜脈直徑>2 cm，內(nèi)鏡套扎治療后近期再發(fā)大出血風(fēng)險增加。我國關(guān)于門靜脈高壓食管靜脈曲張的防治指南[4]推薦EVL的適應(yīng)證：①一級預(yù)防，中、重度食管靜脈曲張、出血風(fēng)險較大者(Child-Pugh B、C 級或RC陽性)；出血風(fēng)險不大，但對非選擇性β受體阻滯劑有禁忌證、不耐受或依從性差者。②二級預(yù)防：既往有食管靜脈曲張出血史或急性GOV出血5 d后開始二級預(yù)防治療，首選方案為非選擇性β受體阻滯劑(nonselective beta-blockers, NSBB)聯(lián)合內(nèi)鏡治療。③緊急止血：急性食管靜脈曲張出血；手術(shù)等其他方法治療后食管靜脈曲張再發(fā)急性出血；既往有食管靜脈曲張破裂出血史。亞太肝臟研究協(xié)會(The Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL)、美國肝病研究協(xié)會(The American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)、歐洲肝臟研究協(xié)會(The European Association for the Study of the Liver，EASL)、韓國肝臟研究協(xié)會(The Korean Association for the Study of the Liver，KASL)發(fā)布的相關(guān)指南同樣推薦EVL可作為食管胃靜脈曲張的一、二級預(yù)防及緊急止血的治療方式，可單獨應(yīng)用，亦可聯(lián)合NSBB(表1)。

表1 各國指南對EVL應(yīng)用的相關(guān)推薦

2.2 臨床療效

內(nèi)鏡治療的目的是控制急性食管靜脈曲張出血、根除或基本使靜脈曲張消失、減少再出血率及相關(guān)病死率。對于套扎治療的臨床療效主要從以上各方面進(jìn)行評估，目前國內(nèi)及國外暫無具體的療效標(biāo)準(zhǔn)。

在食管靜脈曲張的一級預(yù)防方面，EVL可降低靜脈曲張出血風(fēng)險及死亡率[12]。與 NSBB相比，目前部分研究考慮二者預(yù)防出血效果相當(dāng)。Gluud等[13]的meta分析顯示兩者在消化道出血發(fā)生率[EVL組14%(103/731) vs. NSBB組20%(158/773),P=0.18,RR=0.68,95%CI：0.52～0.90]、病死率[EVL組24%(176/731)vs. NSBB組23%(177/773),P=0.27,RR=1.09,95%CI：0.92～1.30]、出血相關(guān)病死率[EVL組5.1%(29/567) vs. NSBB組6.3%(37/585),P=0.377,RR=0.85,95%CI：0.53～1.39]等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Cotoras Viedma等[14]的meta分析顯示，相比NSBB，EVL可能降低靜脈曲張的出血率，不良反應(yīng)少，但死亡率并無區(qū)別。Sharma等[15]的meta分析顯示，EVL發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險更高[NSBB組1%(9/1236) vs. EVL組4%(32/890),P<0.001]，因而推薦EVL作為高出血風(fēng)險者、NSBB不耐受或用藥禁忌者的一級預(yù)防。Bonilha等[16]隨機對比EVL與EVL聯(lián)合NSBB的療效，二者在降低出血率方面無統(tǒng)計學(xué)差異[EVL組6.25%(2/32) vs.聯(lián)合組2.94%(1/34)，P=0.13]，但聯(lián)合組靜脈曲張復(fù)發(fā)率更低[EVL組38%(12/32) vs.聯(lián)合組9%(3/34)，P=0.003]。

對于EVB的二級預(yù)防，目前建議EVL聯(lián)合NSBB治療。Tayyem等[17]提出在可耐受的前提下，有出血史的食管靜脈曲張患者必須聯(lián)合NSBB治療，直至靜脈曲張消除。Shi等[18]的meta分析表明二者聯(lián)用可降低EVB的死亡率(OR=0.52, 95%CI：0.26～1.01)，EVL+納多洛爾組和EVL+藥物(納多洛爾，硫糖鋁)組相比單獨EVL組，均降低任何原因的再出血風(fēng)險(OR=0.34，95%CI：0.12～0.97；OR=0.40,95%CI：0.18～0.88)。

二級預(yù)防中EVL與食管靜脈曲張硬化治療(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)的療效對比目前尚無統(tǒng)一定論。Dai等[19]對多個電子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索，共納入14項研究1236例進(jìn)行meta分析，對于食管靜脈曲張破裂出血的治療，EVL相較EIS再出血率更低(21.7% vs. 33.1%,RR=0.68,95%CI:0.57～0.81)，靜脈曲張根除率更高(RR=1.06,95%CI: 1.01～1.12)，并發(fā)癥發(fā)生率更低(RR=0.28,95%CI:0.13～0.58)。Ali等[20]的一項前瞻性研究納入124例食管靜脈曲張破裂出血，對比EVL與EIS 2種治療方式，結(jié)果顯示二者均為安全、有效的治療方式，所有患者均成功止血，EIS組早期再出血率略低(7.8% vs. 11.7%，P=0.47)，但晚期再出血率稍高(28.1% vs. 23.3%，P=0.54)；EIS組靜脈曲張根除率略低于EVL組(79.7% vs.86.7%，P=0.30)，死亡率略低于EVL組(1.6% vs. 3.3%，P=0.61)。因此，建議根據(jù)醫(yī)療機構(gòu)條件、手術(shù)經(jīng)驗及靜脈曲張類型決定何種治療方式。

急診內(nèi)鏡下止血為EVB的重要治療手段, 不僅能明確出血病因、來源等,而且止血效果好，EVL在活動性出血患者中的有效止血率接近90%[9]。對于控制急性出血，目前多數(shù)指南[1，5，6]建議對于疑似靜脈曲張出血的患者，應(yīng)在出血后12 h內(nèi)且生命體征平穩(wěn)時進(jìn)行內(nèi)鏡下干預(yù)。但這一建議缺乏相關(guān)證據(jù)，且部分嚴(yán)重出血的患者早期內(nèi)鏡檢查時存在出血過多遮擋視野的問題，影響進(jìn)一步操作。Haq等[21]建議在保證充分的液體復(fù)蘇、使用特利加壓素及抗生素的前提下，急性出血患者入院后24 h內(nèi)應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查或治療。因此，在血流動力學(xué)穩(wěn)定的情況下，懷疑靜脈曲張出血時，需要早期內(nèi)鏡下干預(yù)治療，但同時需要參考患者的出血情況，必要時先予藥物止血。

EVL本身幾乎沒有禁忌證，主要考慮的是內(nèi)鏡治療禁忌證，包括：①有上消化道內(nèi)鏡檢查禁忌；②未糾正的失血性休克；③未控制的肝性腦病，患者不配合；④伴有嚴(yán)重肝腎功能障礙、大量腹水患者。隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)成熟、危重癥醫(yī)學(xué)的進(jìn)步及多學(xué)科協(xié)作的發(fā)展，內(nèi)鏡治療的禁忌證逐漸減少，取決于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的醫(yī)療技術(shù)及醫(yī)師的經(jīng)驗水平。

3 并發(fā)癥

EVL并發(fā)癥包括一過性吞咽困難、胸骨后疼痛、穿孔、感染、潰瘍、出血、食管狹窄等。Sharma等[15]納入890例的meta分析顯示，EVL總體不良反應(yīng)發(fā)生率為24%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為4%。Kapoor等[22]報道EVL并發(fā)癥總體發(fā)生率為2%～23%。不同研究結(jié)果存在差異，考慮與術(shù)者技術(shù)、患者病情及手術(shù)條件等相關(guān)。

EVL并發(fā)癥大致分為以下幾個方面。(1)內(nèi)鏡操作相關(guān)并發(fā)癥。Levy等[23]報道主要并發(fā)癥發(fā)生率分別為穿孔0.009%～0.04%、出血4%(血小板>50 000個/ml)，術(shù)后感染罕見，短暫菌血癥的發(fā)生率為8%；其他較為嚴(yán)重的并發(fā)癥為心肺不良事件，發(fā)生率約為0.9%，主要與患者高齡及基礎(chǔ)疾病、手術(shù)時間延長等相關(guān)。術(shù)后不良反應(yīng)如咽部不適、腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，癥狀常較輕，多數(shù)觀察或?qū)ΠY處理后很快緩解。(2)套扎治療相關(guān)并發(fā)癥。①短期并發(fā)癥(術(shù)后6周之內(nèi))，包括潰瘍、出血、胸骨后疼痛等。被套扎的靜脈及其表面黏膜在7～14 d后隨著套扎膠圈脫落，局部形成淺潰瘍，如果套扎膠圈脫落時血栓形成不完全，可能發(fā)生潰瘍出血。Cho等[24]一項納入430例的研究顯示，潰瘍形成的危險因素包括終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分>10分、伴有胃靜脈曲張(F3)、套扎圈脫落，EVL后潰瘍出血的風(fēng)險為3.6%～15%。Nabi[25]報道EVL再出血發(fā)生率為5%～36%，潰瘍發(fā)生率為2.6%～8%。除潰瘍出血外，套扎操作不當(dāng)、復(fù)發(fā)性靜脈曲張破裂也可導(dǎo)致再出血，甚至大出血。金燕等[26]分析EVL治療506例肝硬化食管靜脈曲張，術(shù)后早期再出血率為7.5%，與性別、肝功能、凝血功能、腹水、治療前嘔血量及白蛋白水平等多種因素有關(guān)。臧立娜等[27]關(guān)于內(nèi)鏡治療后胃食管靜脈曲張再出血的危險因素的meta分析顯示，早期再出血的危險因素包括門靜脈栓子、肝細(xì)胞癌、門靜脈直徑、Child-Pugh分級C級、中/大量腹水、凝血酶原時間、套扎環(huán)數(shù)，遲發(fā)性再出血的危險因素包括門靜脈栓塞、肝細(xì)胞癌、門靜脈直徑增寬。Kang等[28]的一項納入505例的隊列對照研究顯示，EVL后出血發(fā)生率為2.77%，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)的使用是EVL后發(fā)生出血的獨立保護(hù)因素(OR=8.217,P=0.002)。②遠(yuǎn)期并發(fā)癥,主要是反復(fù)套扎后瘢痕攣縮所致的食管狹窄，嚴(yán)重者可引起吞咽困難。目前,尚缺乏高質(zhì)量的相關(guān)追蹤隨訪研究。Chen等[29]報道47例EVL和45例EVL+EIS的并發(fā)癥情況，隨訪6個月，僅1例EVL術(shù)后發(fā)生輕度食管狹窄，EVL+EIS組無食管狹窄發(fā)生。Mansour等[30]的一項隨機對照研究納入60例EVL和60例EIS，2組均間隔2～3周重復(fù)治療，EVL組平均治療3.43次，EIS組平均治療2.22次，至隨訪終點2組均無一例發(fā)生食管狹窄。

4 小結(jié)

食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)具有操作簡便、創(chuàng)傷小、療效顯著、可重復(fù)進(jìn)行等優(yōu)點，推薦用于門靜脈高壓食管靜脈曲張的一、二級預(yù)防及緊急止血治療，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。是否聯(lián)合使用NSBB、施行套扎術(shù)的具體時機、重復(fù)手術(shù)的次數(shù)及間隔時間等，需要根據(jù)患者的病情、術(shù)者的經(jīng)驗、當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療水平及資源等具體情況做出選擇，需要更多高質(zhì)量的研究證據(jù)給予指導(dǎo)。探究藥物治療、超聲內(nèi)鏡指導(dǎo)治療、介入分流/斷流術(shù)、手術(shù)等多種治療方式的聯(lián)合也是未來研究的重點，需充分發(fā)揮多科協(xié)作的優(yōu)勢，給患者以最少的并發(fā)癥、最好的療效。