成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23與慢性腎臟病患者心血管疾病的關(guān)系

近年來，慢性腎臟病(CKD)在人群中的發(fā)病率、患病率均明顯上升。心血管疾病(CVD)與CKD密切相關(guān)，是終末期腎病(ESRD)患者最常見的并發(fā)癥和首位致死病因。CKD患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)是非CKD患者的2～3倍[1]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)由成骨細(xì)胞分泌，是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要因子。FGF23不僅可通過抑制近端腎小管刷狀緣上鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)體2a和2c促進(jìn)尿磷排泄，還能抑制甲狀旁腺素(PTH)的分泌，下調(diào)25羥維生素D[25(OH)D]的1α羥化酶(骨化三醇合成酶)表達(dá)，降低血清骨化三醇[1,25(OH)2D]水平，并上調(diào)24-羥化酶表達(dá)，促進(jìn)低活性的24,25(OH)2D合成[2]。

CKD患者血清FGF23水平會(huì)隨著腎小球?yàn)V過率(GFR)下降而進(jìn)行性增加。CKD早期隨著腎磷酸鹽排泄能力降低，出現(xiàn)磷潴留，F(xiàn)GF23代償性升高，促進(jìn)尿磷排泄增加和腸道吸收磷減少，從而保持正常血磷水平[3]。Gutierrez等[4]發(fā)現(xiàn)CKD時(shí)各種骨調(diào)激素中最早升高即FGF23,CKD 2期就會(huì)升高，而PTH一般于CKD 3期升高，低鈣高磷一般要發(fā)展到CKD 4～5期才會(huì)發(fā)生。因此，F(xiàn)GF23是反映CKD患者早期磷負(fù)荷過多的最敏感指標(biāo)。CKD早期FGF23的升高雖有助于維持體內(nèi)的磷平衡，但它同時(shí)抑制了1,25(OH)2D合成，這會(huì)觸發(fā)早期的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)；隨著腎臟衰竭的進(jìn)展，F(xiàn)GF23的升高已不能有效地促進(jìn)腎臟排磷，進(jìn)而出現(xiàn)高磷血癥并刺激FGF23和PTH 的分泌[5]。另一方面，生理狀況下FGF23可作用于甲狀旁腺抑制PTH分泌，使之維持在較低水平。CKD時(shí)甲狀旁腺細(xì)胞上FGFR及klotho表達(dá)下降，使得甲狀旁腺對(duì)FGF23負(fù)向調(diào)控產(chǎn)生抵抗，SHPT逐漸加重，PTH持續(xù)上升[6]。體內(nèi)外多項(xiàng)研究表明PTH可直接或間接刺激FGF23分泌增加[7-9]，因而CKD中明顯升高的血清PTH水平也是促進(jìn)FGF23升高的重要因素。發(fā)展至ESRD時(shí)，血清FGF23可升至正常水平的10～1 000倍。

FGF23的升高不僅影響CKD的血磷、1,25(OH)2D、PTH、SHPT等礦物質(zhì)與骨代謝紊亂，且對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生損害，明顯增加CVD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并與透析、腎移植和CKD患者的死亡率增加呈顯著相關(guān)[1]。本文將就FGF23在CKD中介導(dǎo)CVD的表現(xiàn)、機(jī)制及干預(yù)做一綜述。

FGF23多種CVD相關(guān)

左心室肥厚(LVH) LVH是CKD患者很重要的危險(xiǎn)因素，約40% CKD 2～4期患者存在LVH[10]。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了FGF23對(duì)LVH的促進(jìn)作用。Hsu等[11]發(fā)現(xiàn)，透析前CKD患者高水平FGF23不伴血磷升高可獨(dú)立促進(jìn)LVH發(fā)生及左心室質(zhì)量指數(shù)升高。慢性腎功能不全隊(duì)列研究(CRIC)納入3 070例CKD 2～4期患者，同樣發(fā)現(xiàn)FGF23水平升高與LVH發(fā)病率呈顯著正相關(guān)，與GFR、PTH、血磷水平不相關(guān)[12]。高FGF23的CKD患者發(fā)生LVH的風(fēng)險(xiǎn)往往高于FGF23較低的CKD患者。同時(shí)，F(xiàn)GF23在CKD患者中對(duì)心臟的損害往往加重,Ford等[13]發(fā)現(xiàn)CKD 3～4期患者中FGF23水平與心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白T呈獨(dú)立正相關(guān)。

心血管事件FGF23的病理性升高可促進(jìn)多種心血管事件(心肌梗死、心力衰竭、冠心病發(fā)作等)的發(fā)生，與血管內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)。有研究證明伴高FGF23的冠脈疾病患者更易發(fā)生猝死[14]。Nakano等[15]發(fā)現(xiàn)FGF23水平能預(yù)測(cè)透析前CKD患者偶發(fā)CVD住院治療的概率，而25(OH)D、PTH和堿性磷酸酶則不能，且先前伴有CVD或糖尿病病史患者預(yù)后更差。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23的升高可預(yù)測(cè)CKD患者心肌梗死、冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和下肢動(dòng)脈介入治療，甚至死亡的發(fā)生率[10]。Kendrick等[16]發(fā)現(xiàn)美洲CKD人群中，高FGF23與急性心肌梗死發(fā)病率、下肢截肢率和病死率呈顯著正相關(guān)。Ix等[17]發(fā)現(xiàn)伴高FGF23的CKD患者更易發(fā)生心力衰竭。FGF23誘導(dǎo)的心肌和血管損傷因子(腦鈉肽、肌鈣蛋白等)上升促進(jìn)了CKD患者心血管事件的發(fā)生[13]。

血管鈣化在正常腎功能冠心病患者中FGF23和血管鈣化之間并無聯(lián)系[18]。但在CKD及透析患者中，高FGF23卻與血管鈣化密切相關(guān)。Mirza等[19]發(fā)現(xiàn)高FGF23的CKD患者較GFR正?；颊咭装l(fā)生血管反應(yīng)性受損及血管鈣化。一項(xiàng)對(duì)142例CKD 2～5期患者的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23水平升高與動(dòng)脈鈣化指數(shù)呈正相關(guān)，與CKD分期和年齡無關(guān)[20]。Nakayama等[21]證實(shí)，F(xiàn)GF23水平與透析前CKD患者頸動(dòng)脈鈣化率獨(dú)立正相關(guān)。CKD及透析患者多伴有高磷和高FGF23血癥，而高磷是促進(jìn)血管鈣化的重要致病因素，也刺激了FGF23分泌。在血管鈣化過程中，血管平滑肌細(xì)胞可向成骨細(xì)胞樣細(xì)胞分化，進(jìn)一步促進(jìn)血清FGF23升高。

除血管鈣化外，CKD中高FGF23與血管內(nèi)皮紊亂，如動(dòng)脈僵硬度、血管舒張性異常及動(dòng)脈粥樣硬化等同樣存在緊密聯(lián)系，因此高FGF23可作為CVD的重要預(yù)警因子。

FGF23介導(dǎo)CVD的機(jī)制

在CKD進(jìn)程中FGF23病理性升高引起CVD與多方面的因素有關(guān)：(1)腎功能下降本身就是CVD的重要危險(xiǎn)因素之一；(2)高FGF23可以抑制1-α羥化酶使1，25(OH)2D合成進(jìn)一步降低，而低1，25(OH)2D與CVD關(guān)系密切；(3)高FGF23是CKD時(shí)機(jī)體高磷負(fù)荷無法排泄長(zhǎng)期刺激形成的結(jié)果，長(zhǎng)期高磷可引起心血管的鈣化；(4)FGF23可直接對(duì)CVD發(fā)揮調(diào)控作用。

klotho信號(hào)通路FGF23經(jīng)典靶器官效應(yīng)需要klotho蛋白參與和靶細(xì)胞FGF受體(FGFR)結(jié)合并誘導(dǎo)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[22]。FGFR和klotho主要結(jié)合分布在腎臟,腦部脈絡(luò)叢和甲狀旁腺。在不同組織,FGF23-FGFR-klotho復(fù)合體主要介導(dǎo)Ras/MAPK信號(hào)通路的激活[23]。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，F(xiàn)GF23-klotho通過干擾一氧化氮(NO)合成酶影響血管反應(yīng)性。高FGF23的CKD患者血流介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張功能往往更低[24]。但由于心肌細(xì)胞不表達(dá)klotho，F(xiàn)GF23對(duì)心臟的作用主要是通過直接刺激FGFR而不依賴klotho[12]，活化T細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶/核因子通路是促進(jìn)LVH形成的主要信號(hào)通路。CKD患者klotho顯著減少，而klotho是心血管鈣化的保護(hù)因子，能減少內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和氧化應(yīng)激[25]。因此，klotho缺乏加劇了FGF23引起CVD的風(fēng)險(xiǎn)。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活化VD-FGF23-klotho軸與RAS之間存在“交互作用”(圖1)[26]。腎功能正常時(shí)，1，25(OH)2D可負(fù)性調(diào)控腎素的表達(dá)，且不依賴于血鈣和血PTH的影響[27]。1，25(OH)2D和維生素D受體(VDR)結(jié)合后，阻止了腎素啟動(dòng)子上CRE-CREB-CBP復(fù)合物的形成，導(dǎo)致腎素表達(dá)下降[28]。VDR敲除的小鼠腎組織中，腎素基因表達(dá)明顯升高，且伴血漿血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平升高，高血壓和心肌肥厚[27]。CKD時(shí)血清FGF23升高可下調(diào)1-α羥化酶表達(dá)，從而導(dǎo)致1，25(OH)2D水平下降，腎素分泌增加，激活RAS，而升高的AngⅡ可下調(diào)klotho的表達(dá)[29]，造成FGF23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受體抵抗，進(jìn)而刺激FGF23進(jìn)一步上升。通過基因芯片研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23升高對(duì)腎臟血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)存在負(fù)向調(diào)控作用[30]，這可能也參與了CKD狀態(tài)下RAS系統(tǒng)活化。

圖1 正常生理狀態(tài)和CKD時(shí)體內(nèi)VD-FGF23-klotho軸與腎素-血管緊張素系統(tǒng)之間的“交互作用”[26]

直接誘導(dǎo)LVH FGF23可直接調(diào)控LVH，而不依賴klotho、高血壓等因素。Faul等[12]發(fā)現(xiàn)，小鼠左心室心肌層注射重組FGF23后分別在5d和14d處死，發(fā)現(xiàn)小鼠心臟均伴L(zhǎng)VH，且心臟重量、左心室壁厚度、單個(gè)心肌細(xì)胞橫截面面積和心肌肥大標(biāo)記物表達(dá)均明顯增加，且與時(shí)間成正比。klotho缺陷(KL/KL)小鼠和klotho雜合子(KL/+)小鼠(均高表達(dá)血FGF23)生長(zhǎng)到12周心臟均發(fā)生LVH，說明缺乏klotho并不影響小鼠LVH的發(fā)生和發(fā)展。FGF23在KL/KL小鼠中升高了約15倍，在KL/+小鼠中升高了約3倍，提示FGF23促進(jìn)LVH的作用具有劑量依賴性。對(duì)5/6腎切除大鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腎衰竭大鼠在術(shù)后14d FGF23水平顯著增加，同時(shí)伴L(zhǎng)VH和高血壓。FGFR抑制劑可顯著減輕慢性腎衰竭大鼠的LVH程度，且不影響大鼠的腎功能、高血壓和FGF23水平[12]。

針對(duì)FGF23的干預(yù)治療

隨著對(duì)FGF23心血管毒性認(rèn)識(shí)的不斷深入，臨床迫切需要研發(fā)出安全有效降低FGF23的治療策略。

限磷飲食和磷結(jié)合劑早期對(duì)健康人群的研究發(fā)現(xiàn)，限制食物中的磷或使用磷結(jié)合劑可以降低血清FGF23的水平[31]。Koiwa等[32]對(duì)透析患者進(jìn)行 4周的司維拉姆和碳酸鈣治療后發(fā)現(xiàn),FGF23顯著下降。Oliveira等[33]使用司維拉姆對(duì)CKD 3～4期血磷正常的患者治療6周后，患者FGF23的水平下降50%。Gonzalez等[34]使用碳酸鑭治療CKD3期患者4周后，使患者FGF23的水平減少22%。因此，降低磷負(fù)荷可減少FGF23產(chǎn)生。

降低PTH 西那卡塞通過激活甲狀旁腺中的鈣敏感受體降低PTH的分泌，從而減少FGF23產(chǎn)生。Koizumi等[35]使用西那卡塞治療伴甲狀旁腺亢進(jìn)功能的血液透析患者后，F(xiàn)GF23水平在治療后12周明顯下降。

拮抗FGF23活性心臟特異性FGFR抑制劑和FGF23抗體都有望成為新的治療方法。其中FGF23抗體在治療低磷性佝僂病已顯示出良好應(yīng)用前景，可明顯降低FGF23水平，改善骨質(zhì)疏松狀態(tài)，但在CKD時(shí)FGF23抗體會(huì)引起血磷升高[36]，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

低劑量骨化三醇聯(lián)合其他藥物治療可以較好地平衡藥物療效及風(fēng)險(xiǎn)，是一項(xiàng)較為穩(wěn)妥的方法。Wetmore等[37]發(fā)現(xiàn)，使用西那卡塞合并低劑量骨化三醇治療CKD患者27周,血清FGF23水平比單用骨化三醇組顯著降低。

前景和展望

近年來FGF23的升高已被視為CKD患者CVD的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且可作為一種新型的生物標(biāo)志物用以診斷CKD進(jìn)展或預(yù)測(cè)CKD患者CVD不良事件的發(fā)生。針對(duì)FGF23的心血管毒性臨床上亦亟需安全有效的治療方法，盡管已有文獻(xiàn)報(bào)道磷結(jié)合劑和低磷飲食可降低CKD及透析患者FGF23水平，但仍需要大型的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證。已有研究表明在CKD患者在血磷正常情況下，予低磷飲食和磷結(jié)合劑降低血磷水平可改善患者預(yù)后，基于血清FGF23水平早期給予限磷和磷結(jié)合劑是否會(huì)給CKD患者帶來臨床裨益仍值得關(guān)注。特異性FGFR阻斷劑或FGF23抗體雖有望成為新的治療熱點(diǎn)，但其應(yīng)用時(shí)機(jī)、療程及安全性、耐受性仍有待探索。

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