托拉塞米與呋塞米治療慢性心衰的療效和安全性Meta分析

李廣森，戴婧，李吉，孫家忠

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由多種病因引起的心臟收縮和/或舒張功能障礙，導(dǎo)致心臟泵血不足，從而產(chǎn)生的一種病理生理狀態(tài)和臨床綜合征，也是最常見(jiàn)的心血管病主要致死原因之一。CHF是各種心臟疾病的終末階段，是由初始的心肌損害，包括心肌細(xì)胞數(shù)量的減少或心肌應(yīng)力增加，引起心肌肥厚和心室擴(kuò)大（心室重塑），繼之以心室舒縮功能障礙，逐漸發(fā)展而成。

呋塞米是治療慢性心力衰竭最常用的利尿劑，其功效早已被眾多試驗(yàn)證實(shí)。托拉塞米為作用于髓袢升支粗段的磺酰脲吡啶類利尿藥，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其較呋塞米有更少的個(gè)體生物利用度變異性和更長(zhǎng)的作用時(shí)間[1]。最近有研究發(fā)現(xiàn)托拉塞米似乎在降低心衰患者全因死亡率方面優(yōu)于呋塞米[2]。為進(jìn)一步了解它的療效和安全性，我們收集有關(guān)資料并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，希望能為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合NYHA（1994 AHA）診斷標(biāo)準(zhǔn)，病例不受年齡、性別、病程及種族的限制。

1.1.2 干預(yù)及對(duì)照措施 試驗(yàn)組：托拉塞米（劑型、劑量不限，療程大于12周）+常規(guī)治療；對(duì)照組：呋塞米（劑型、劑量不限，療程大于12周）+常規(guī)治療。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 療效判定指標(biāo)包括：①心功能分級(jí)（NYHA）；②左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）；③左心室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index ，LVMI）；④B型腦鈉肽（BNP）；⑤血壓（BP）；⑥體重（Weight）；安全性判定指標(biāo)包括：①任何與藥物相關(guān)的副作用；②全因死亡。

1.1.4 研究類型 所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），限定發(fā)表語(yǔ)言為英文，無(wú)論是否采用盲法。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①無(wú)對(duì)照組試驗(yàn)；②研究目的不同；③對(duì)照組為安慰劑或其他利尿劑；④文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)明顯有誤或不符合要求（無(wú)療效判定指標(biāo)數(shù)據(jù)）；⑤綜述；⑥兩組都使用了托拉塞米。

1.2 文獻(xiàn)檢索 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的檢索策略進(jìn)行檢索。計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)（2013年第5期）；MEDLINE（1966.1～2013.5）、EMbase（1980.1～20013.5）有關(guān)托拉塞米治療心衰的所有文獻(xiàn)，文獻(xiàn)語(yǔ)種為英文。英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為congestive heart failure、heartorcardiac failure、torasemide、torsemide、furosemide、RCT、randomized controlled trial、random，英文詞采用不同的寫法和形式及運(yùn)用截詞符等。

1.3 資料提取 各臨床試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量由兩位研究者（李廣森，戴婧）分別評(píng)判，如遇分歧，則通過(guò)討論或征求第三位研究者（孫家忠）的意見(jiàn)解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的簡(jiǎn)單方法[3]。對(duì)每個(gè)試驗(yàn)我們從以下四個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏、方法是否正確；③是否采用盲法；④有無(wú)失訪或退出，在有失訪或退出時(shí)是否采用意向性治療分析（ITT）。綜上所述，如果所有4條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小（A級(jí)）；如果其中任1條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足，則該研究存在偏倚的可能性中等（B級(jí)）；如果其中任1條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則該研究存在偏倚的可能性最高（C級(jí)）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 Meta分析使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1軟件。計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及其95%CI；當(dāng)測(cè)量單位不同時(shí)，則選擇標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）及其95%CI。各臨床試驗(yàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，若無(wú)異質(zhì)性，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型，若有異質(zhì)性，則分析其來(lái)源，如各試驗(yàn)間無(wú)臨床異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型分析，若系各試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量導(dǎo)致的異質(zhì)性，則按方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)進(jìn)行分層分析[4]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 最初檢索到145篇可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。通過(guò)限定文獻(xiàn)類型、言語(yǔ)類型等篩選出65篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀文題、摘要及全文，有48篇文獻(xiàn)因其研究目的或研究方法與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符或重復(fù)而被排除，剩余17篇文獻(xiàn)進(jìn)一步篩選，最終有9篇[5-13]英文文獻(xiàn)，共2099例CHF患者被納入分析。

2.2 納入研究的一般特征 所有研究均提及了各組在年齡、性別、病程、體重指數(shù)等基線方面無(wú)顯著差異（P＞0.05），具有可比性。納入的9項(xiàng)研究共包括CHF患者共2099例，其中治療組1181例，對(duì)照組918例，納入研究均提及兩組間基線相似性均較好。托拉塞米劑量為（5～40）mg/d不等，呋塞米劑量為（10～80）mg/d不等，療程最短6月，最長(zhǎng)12月。各研究基本情況見(jiàn)表1。4項(xiàng)研究提及不良反應(yīng)[5,11-13]。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究一般情況及方法質(zhì)量學(xué)情況見(jiàn)表2。納入研究均提及為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，除1項(xiàng)研究外，其它研究隨機(jī)方法均合理；2項(xiàng)研究[5,8]分配隱藏和盲法清楚，其它研究不清楚?？傮w來(lái)看，納入研究中有2項(xiàng)研究[5,8]質(zhì)量等級(jí)為A級(jí)，其余均為B級(jí)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 療效分析結(jié)果

2.4.1.1 心功能分級(jí) 有7項(xiàng)研究[6-12]比較了托拉塞米治療對(duì)心功能分級(jí)的影響，其中一項(xiàng)研究[5]數(shù)據(jù)不可用，剩余7項(xiàng)研究共納入CHF患者1669例，托拉塞米組963例，對(duì)照組706例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組問(wèn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.34，I2=11%）。故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（圖1）。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-0.13，95%CI：-0.19～-0.07，P＜0.0001），說(shuō)明在改善CHF患者NYHA分級(jí)方面，托拉塞米治療優(yōu)于呋塞米。

2.4.1.2 左室射血分?jǐn)?shù) 有5項(xiàng)研究[5,6,8,9,11]比較了托拉塞米治療對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的影響，共納入CHF患者361例，托拉塞米組151例，對(duì)照組150例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007，I2=72%）。據(jù)文獻(xiàn)[14]所述方法分析后發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性主要來(lái)源于一篇文獻(xiàn)（Lopez 2004）[9]，但具體原因不清楚。去除該文獻(xiàn)后，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.84，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（圖2），結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=0.16，95%CI：-0.08～-0.40，P=0.19），說(shuō)明在改善慢性心衰患者LVEF分?jǐn)?shù)分級(jí)方面，托拉塞米治療同呋塞米相比無(wú)差別。

2.4.1.3 左心室質(zhì)量指數(shù) 有4項(xiàng)研究[6,7,9,10]對(duì)托拉塞米治療對(duì)左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）的影響進(jìn)行了比較，共納入CHF患者128例，其中托拉塞米組65例，對(duì)照組63例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.12，I2=48%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（見(jiàn)圖3），結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-7.40，95%CI：-12.02～-2.77，P=0.002），說(shuō)明在改善LVMI方面，托拉塞米治療同呋噻米相比對(duì)LVMI影響更明顯。

2.4.1.4 B型腦鈉肽 有5項(xiàng)研究[2,3,5-8]比較了托拉塞米治療對(duì)BNP的影響，共納入CHF患者420例，托拉塞米組209例，對(duì)照組211例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002，I2=67%）。據(jù)文獻(xiàn)[14]所述分析方法分析后發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性主要來(lái)源于一篇文獻(xiàn)（Lopez 2004）[9]，其原因可能在與其采用的檢驗(yàn)方法與其他試驗(yàn)不一致。去除該文獻(xiàn)后，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.51，I2=0%）。故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（圖4）。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-59.86，95%CI：-94.82～24.89，P=0.0008），說(shuō)明托拉塞米治療同呋噻米相比更有利于改善BNP。

2.4.1.5 血壓 有6項(xiàng)研究[5-7,9,10,15]比較了托拉塞米治療對(duì)血壓的影響，共納入CHF患者307例，托拉塞米組153例，對(duì)照組154例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0005，I2=70%）。據(jù)文獻(xiàn)[14]分析后發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性主要來(lái)源于一篇文獻(xiàn)（Lopez 2004）[9]，但具體原因不清楚。去除該文獻(xiàn)后，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.26，I2=21%）。故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（圖5）。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=2.09，95%CI：0.88～2.84，P=0.06），說(shuō)明托拉塞米治療同呋塞米相比對(duì)血壓的影響更小。

2.4.2 安全性指標(biāo)分析結(jié)果

2.4.2.1 任何與藥物相關(guān)副作用 有2項(xiàng)研究[5,10]對(duì)托拉塞米治療的副作用進(jìn)行了比較，共納入CHF患者626例，托拉塞米組320例，對(duì)照組306例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.11，I2=23%）。故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（圖6）。結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.25，95%CI：0.68～2.32，P=0.47），說(shuō)明在與藥物相關(guān)副作用方面，托拉塞米同呋塞米相比無(wú)差別。

表1 納入研究一般情況表

表2 納入研究質(zhì)量方法學(xué)情況表

2.4.2.2 全因死亡 有3項(xiàng)研究[10,12,13]報(bào)道試驗(yàn)中有病例死亡，其中一項(xiàng)研究[12]因?qū)φ战M中含使用其它利尿劑患者，數(shù)據(jù)不可用。另2項(xiàng)研究[10,13]包括471例CHF患者，其中托拉塞米組235例，對(duì)照組236例。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.41，I2=0%）。故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并（圖7）。結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.87，95%CI：0.54～1.41，P=0.57），說(shuō)明在全因死亡方面，托拉塞米同呋塞米相比無(wú)差別。

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)和敏感性分析 以納入研究各組性別數(shù)據(jù)做漏斗圖（圖8），漏斗圖顯示納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚。由于納入的9篇文獻(xiàn)中2篇[5,8]研究方法學(xué)質(zhì)量為A級(jí)。其余6篇[6,7,9-13]研究方法學(xué)治療為B級(jí)，均存在研究方法學(xué)質(zhì)量問(wèn)題，6個(gè)研究均未描述具體的隨機(jī)方法，存在隨機(jī)方法有誤或不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目赡苄?；均未提及采用分配隱藏，存在選擇性偏倚的可能。

圖1 托拉塞米與呋塞米治療慢性心衰NHYA分級(jí)比較森林圖

圖2 托拉塞米與呋塞米治療慢性心衰LVEF比較森林圖

圖3 托拉塞米與呋塞米治療慢性心衰LVMI比較森林圖

圖4 托拉塞米與呋塞米治療慢性心衰血漿BNP比較森林圖

3 討論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量 本研究納入的9個(gè)研究共包括CHF患者2099例，其中治療組1181例，對(duì)照組918例，托拉塞米劑量為（5 ～40）mg/d不等，呋塞米劑量為（10～80）mg/d不等，療程最短6個(gè)月，最長(zhǎng)12個(gè)月。在方法學(xué)上，部分納入的研究質(zhì)量不高，大部分沒(méi)有對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行具體描述，未進(jìn)行隨機(jī)分配方案的隱藏，這導(dǎo)致可能存在選擇性偏倚；除2項(xiàng)研究提及盲法外，其它試驗(yàn)均未提及盲法，可能導(dǎo)致測(cè)量性偏倚；漏斗圖該系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究存在發(fā)表偏倚；本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入研究的測(cè)量指標(biāo)不一致，這些均可能影響本研究的結(jié)果。

圖5 托拉塞米與呋塞米治療慢性心衰血壓比較森林圖

圖6 托拉塞米與呋塞米治療慢性心衰不良反應(yīng)比較森林圖

圖7 托拉塞米與呋塞米治療慢性心衰全因死亡比較森林圖

圖8 托拉塞米與呋塞米治療慢性心衰的漏斗圖

3.2 本研究對(duì)臨床的指導(dǎo)意義 利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和β受體阻滯劑被認(rèn)為是治療CHF的標(biāo)準(zhǔn)藥物，目的在于減輕心臟負(fù)荷、延緩心肌重構(gòu)以最大限度改善心功能[2]。而合理使用利尿劑是心衰治療取得成功的關(guān)鍵因素之一。2007年中國(guó)慢性心衰指南將呋塞米和托拉塞米作為多數(shù)CHF患者的首選藥物[16]。2013年ACCF/AHA指南[17]指出，在治療CHF時(shí)，最常用的利尿劑是呋塞米，但因?yàn)橥欣子兄玫目诜锢枚?，因此部分患者可能效果更明確（證據(jù)等級(jí)C）。但指南并未推薦何種利尿劑有利，原因在于目前尚無(wú)足夠的證據(jù)來(lái)證明二者優(yōu)劣。我們通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)：①托拉塞米在改善NYHA心功能分級(jí)方面明顯優(yōu)于呋塞米；②托拉塞米在改善患者LVEF方面作用同呋塞米相當(dāng)；③托拉塞米在降低LVMI方面效果較呋塞米顯著；④托拉塞米與呋塞米比較能更顯著的降低血漿BNP濃度；⑤托拉塞米對(duì)慢性心衰患者血壓影響較呋塞米??；⑥托拉塞米同呋塞米相比不增加藥物相關(guān)的副作用和全因死亡率。

NYHA心功能分級(jí)反映患者癥狀的改善，托拉塞米在改善NYHA心功能分級(jí)方面明顯優(yōu)于呋塞米，這說(shuō)明托拉塞米能更明顯地緩解患者心衰癥狀，提高生活質(zhì)量。LVMI能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)左室肥厚程度及其逆轉(zhuǎn)的程度，對(duì)預(yù)防復(fù)雜心律失常的發(fā)生、防止和改善心肌病的預(yù)后均有重要臨床意義[18]。研究顯示托拉塞米在降低LVMI方面優(yōu)于呋塞米，意味著托拉塞米更有利于改善心肌重構(gòu)。

BNP在心力衰竭的診斷和預(yù)后中具有重要作用，BNP水平的升高通常提示患者存在心力衰竭并可能產(chǎn)生不良后果[19]。研究顯示托拉塞米在降低BNP方面明顯優(yōu)于呋塞米，與托拉塞米在LVEF和LVMI方面的表現(xiàn)相似。

3.3 本研究的局限性及未來(lái)臨床研究的方向 盡管本系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)與呋塞米相比，托拉塞米治療CHF是有效的、安全的，而且在改善患者心衰癥狀、降低LVMI和BNP方面優(yōu)于呋塞米。但納入研究的方法學(xué)存在一定問(wèn)題，并有發(fā)表偏倚；另外，本研究所納入研究均在國(guó)外完成，而國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)好的大樣本臨床試驗(yàn)，為此，我們認(rèn)為需謹(jǐn)慎對(duì)待該結(jié)果。托拉塞米能否在黃種人群取得優(yōu)于呋塞米的療效有待于進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。

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