急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療圍術(shù)期上游應(yīng)用替羅非班的臨床研究

張 鵬，汪朝暉，馮 崴，武文君

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急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療圍術(shù)期上游應(yīng)用替羅非班的臨床研究

張 鵬*，汪朝暉，馮 崴，武文君

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，蚌埠 233040）

探討急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）時(shí)，術(shù)前靜脈注射替羅非班的有效性和安全性。2011年5月至2013年4月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院并接受急診PCI的60例急性STEMI患者按入院時(shí)間順序分為術(shù)前靜脈注射替羅非班（觀察組，30例）和術(shù)前不用替羅非班（對(duì)照組，30例）兩組。分析兩組患者，術(shù)前的基本情況，術(shù)前、術(shù)后梗死相關(guān)血管的前向血流、ST段回落、血清心肌標(biāo)志物及出血并發(fā)癥等情況。兩組間基礎(chǔ)臨床狀況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。術(shù)前梗死相關(guān)動(dòng)脈前向血流比較，觀察組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（TIMI 0-1級(jí)1315，TIMI 2級(jí)1211，TIMI 3級(jí)54，＞0.05），但術(shù)后即刻前向血流，觀察組好于對(duì)照組，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（TIMI 0-1級(jí)02，TIMI 2級(jí)28，TIMI 3級(jí)2820，＜0.05）。兩組ST段回落百分比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（77.32%±18.36%）（71.18±19.22%），＞0.05]。觀察組術(shù)后6h血清心肌標(biāo)志物值低于對(duì)照組，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[肌酸激酶同工酶（CK-MB）：（118.4±55.8）（178.8±63.2）U/L，＜0.05；心肌鈣蛋白T（cTnT）：（2.18±0.69）（3.21±0.46）ng/L，＜0.05]。術(shù)后出血并發(fā)癥比較，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（10.00%6.67%，＞0.05）。急診PCI治療急性STEMI時(shí)，在術(shù)前靜脈應(yīng)用替羅非班可以改善術(shù)后患者的心肌灌注，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用安全有效。

心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；替羅非班

急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）是冠狀動(dòng)脈急性閉塞導(dǎo)致心肌急性缺血的一組臨床綜合征，發(fā)病兇險(xiǎn)，是心血管疾病致殘致死的主要原因。早期、迅速、充分開通梗死相關(guān)動(dòng)脈（infarction related artery，IRA），恢復(fù)血流，能及時(shí)挽救瀕死心肌，提高心臟功能，防止心肌重構(gòu)，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）治療的首要目標(biāo)。

急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是恢復(fù)梗死血管血流最有效的治療方法[1]。然而，急診PCI術(shù)后患者因術(shù)中機(jī)械刺激等可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，活化血小板，使之聚集、黏附從而產(chǎn)生術(shù)后的血管閉塞、冠狀動(dòng)脈微栓塞形成等引起無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率較高，PCI效果難以滿意。而血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑能有效抑制血小板聚集，改善心肌組織水平再灌注，提高直接PCI術(shù)的成功率[2]。目前多數(shù)研究認(rèn)為，急診PCI術(shù)中在導(dǎo)管室輔助應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是合理的，但在直接PCI術(shù)前應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的有效性尚未確定。而且指南[3]認(rèn)為對(duì)于急性STEMI患者PCI術(shù)前使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑預(yù)治療是否有利目前尚有爭(zhēng)議。本研究旨在評(píng)價(jià)急性STEMI患者行急診PCI治療時(shí)，術(shù)前靜脈注射替羅非班（tirofiban）對(duì)術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流及近期療效和安全性的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年5月至2013年4月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院接受急診PCI治療的急性STEMI患者60例，其中男性39例，女性21例，年齡51～77（66.8±6.7）歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）胸痛持續(xù)≥30min，含服硝酸甘油不能緩解；（2）心電圖≥2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)的ST段抬高，肢體導(dǎo)聯(lián)≥0.1mV，胸前導(dǎo)聯(lián)≥0.2mV；（3）新發(fā)生或疑診新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯；（4）肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CK-MB）超過正常值上限2倍，心肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）陽(yáng)性；（5）發(fā)病時(shí)間＜12h或癥狀發(fā)作過后的24h內(nèi)仍可發(fā)現(xiàn)心肌缺血的表現(xiàn)；（6）心功能（Killip分級(jí)）Ⅰ、Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）陳舊性心肌梗死及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者；（2）慢性心力衰竭病史或心源性休克患者；（3）較難控制的高血壓（≥180/110mmHg，1mmHg＝0.133kPa）；（4）對(duì)肝素、阿司匹林（aspirin）或替羅非班過敏患者；（5）入院前3個(gè)月內(nèi)活動(dòng)性出血史；（6）入院前6個(gè)月內(nèi)腦血管病史；（7）血小板功能嚴(yán)重障礙或有凝血系統(tǒng)疾??；（8）嚴(yán)重肝、腎等重要臟器疾病患者。上述患者按入院時(shí)間先后順序進(jìn)行編號(hào)，奇數(shù)為觀察組，偶數(shù)為對(duì)照組，每組30例。兩組在性別構(gòu)成比、年齡、病程、基礎(chǔ)疾病等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表1）。所有患者對(duì)本次研究均知情，且簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組治療 患者入院后即給予嚼服阿司匹林300mg和口服氯吡格雷（clopidogrel）300mg，同時(shí)給予常規(guī)硝酸酯類、他汀類藥物治療，并根據(jù)血壓、心率等情況應(yīng)用β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物。由熟練的心臟介入醫(yī)師進(jìn)行PCI操作，多支病變患者在本次PCI術(shù)中僅處理梗死相關(guān)血管。術(shù)后給予低分子肝素，每12h1次，連續(xù)5d，氯吡格雷75mg/d連續(xù)1年，并長(zhǎng)期口服阿司匹林100mg/d及其他抗心肌缺血藥物。

1.2.2 觀察組治療 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上于PCI術(shù)前30min給予替羅非班（山東新時(shí)代藥業(yè)生產(chǎn)；規(guī)格：12.5mg；批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090227）10μg/kg靜脈內(nèi)緩慢注射，3min推注完，而后以0.15μg/（kg·min）的速度持續(xù)靜脈泵入，連續(xù)36h。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 冠狀動(dòng)脈血流分級(jí) PCI手術(shù)前后依據(jù)心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)[6]對(duì)IRA的血流灌注進(jìn)行判斷：無(wú)血流灌注、造影過程中無(wú)造影劑通過，IRA完全閉塞為0級(jí)；僅少量造影劑可通過狹窄處，遠(yuǎn)端動(dòng)脈難以充分顯影為l級(jí)；造影劑可通過狹窄，且能夠使遠(yuǎn)端血管顯影，但通過狹窄處時(shí)的流速明顯慢于近端，或狹窄處造影劑排空遲緩為2級(jí)；遠(yuǎn)端血管床可迅速顯影，血流在病變血管處的流速與近端流速相當(dāng)為3級(jí)。

表1 兩組一般臨床資料比較

1.3.2 ST段回落及血清心肌標(biāo)志物 手術(shù)前及手術(shù)后檢查心電圖，每次復(fù)查需作胸壁定位標(biāo)記以保證位置固定、測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確可信。ST段抬高以T-P段為等電位線，測(cè)量J點(diǎn)后20ms的ST段抬高電壓，單位以mm表示。測(cè)量ST段抬高總和回落百分比（resolution of the sum of ST-segment elevation，sumSTR），即術(shù)前與術(shù)后60 min心電圖上相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高總和差值除以術(shù)前ST段抬高總和[7]。觀察手術(shù)后6h血清CK-MB和cTnT值。

1.3.3 安全性指標(biāo) 觀察住院期間有無(wú)心肌梗死新發(fā)或再發(fā)、心力衰竭和死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥以及PCI術(shù)后的出血情況，其中嚴(yán)重出血并發(fā)癥指顱內(nèi)出血或與術(shù)前相比，術(shù)后血紅蛋白下降＞50g/L；輕度出血?jiǎng)t為血紅蛋白下降＜30g/L，穿刺部位出血、血腫、牙齦出血、肉眼血尿、咯血、消化道出血等[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組間血管造影結(jié)果比較

PCI術(shù)前冠狀動(dòng)脈造影顯示IRA，觀察組左前降支15例、左回旋支8例、右冠狀動(dòng)脈7例，對(duì)照組左前降支13例、左回旋支9例、右冠狀動(dòng)脈8例，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。PCI術(shù)前IRA的血流，觀察組TIMI 0-1級(jí)13例、TIMI 2級(jí)12例、TIMI 3級(jí)5例，對(duì)照組TIMI 0-1級(jí)15例、TIMI 2級(jí)11例、TIMI 3級(jí)4例，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。PCI術(shù)后即刻冠狀動(dòng)脈造影顯示IRA的前向血流，觀察組TIMI 0-1級(jí)0例、TIMI 2級(jí)2例、TIMI 3級(jí)28例，對(duì)照組TIMI 0-1級(jí)2例、TIMI 2級(jí)8例、TIMI 3級(jí)20例，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05；表2）。

2.2 兩組間sumSTR及血清心肌標(biāo)志物比較

PCI術(shù)后60min sumSTR，觀察組與對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（77.32%±18.36%）（71.18%±19.22%），＞0.05]。PCI術(shù)后6h血清CK-MB值[（118.4±55.8）（178.8±63.2）U/L，＜0.05]和cTnT值[（2.18±0.69）（3.21±0.46）ng/L，＜0.05]，觀察組與對(duì)照組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

2.3 兩組間安全性指標(biāo)比較

本研究中，兩組患者均無(wú)嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生，無(wú)血小板下降。對(duì)照組僅出現(xiàn)刷牙時(shí)牙齦出血1例，穿刺點(diǎn)血腫1例，發(fā)生率6.67%；觀察組出現(xiàn)3例，分別為穿刺點(diǎn)血腫1例，鼻出血1例，留置導(dǎo)尿管損傷出血1例，發(fā)生率10.00%，均經(jīng)局部對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，兩組的出血發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05；表3）。在住院期間觀察組和對(duì)照組均無(wú)心肌梗死新發(fā)或再發(fā)、支架內(nèi)急性血栓形成、心力衰竭和死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。

3 討 論

急性STEMI的主要機(jī)制是由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣斑塊破潰、繼而出血，觸發(fā)血小板激活、聚集，管腔內(nèi)血栓形成，從而使管腔急性閉塞。急診PCI可迅速開通急性閉塞的梗死血管、恢復(fù)中斷的前向血流。同時(shí)抑制血小板激活、黏附和聚集，從而抑制粥樣斑塊破裂和表面動(dòng)脈血栓形成也是治療AMI的一個(gè)關(guān)鍵性步驟[9]。在臨床實(shí)踐中，有些患者在心外膜血管開通的同時(shí)，卻出現(xiàn)心肌細(xì)胞與微循環(huán)灌注不足，缺血心肌仍不能得到有效灌注，產(chǎn)生慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象[10]。

表2 兩組間冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果比較

IRA: infarction related artery; TIMI: thrombolysis in myocardial infarction; LAD: left anterior descending artery; LCX: left circumflex artery; RCA: right coronary artery. Compared with control group,*＜0.05

表3 兩組間ST段抬高總和回落百分比及心肌標(biāo)志物和安全性指標(biāo)比較

sumSTR: resolution of the sum of ST-segment elevation; CK-MB: creatine kinase MB; cTnT: cardiac troponin T

介入治療的目的不僅僅是心外膜冠狀動(dòng)脈的血流恢復(fù)，更重要的是心肌組織灌注水平的恢復(fù)，它直接關(guān)系著患者的心臟整體功能和預(yù)后。替羅非班屬于第三代抗血小板藥物，是一種特異性的非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，是目前作用最快、選擇性最強(qiáng)的血小板聚集抑制劑。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前應(yīng)用替羅非班可改善急診PCI術(shù)后的冠狀動(dòng)脈前向血流，這與國(guó)外研究[11]認(rèn)為早期應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮杭劑可改善梗死相關(guān)血管TIMI血流，明顯改善再灌注治療的效果和預(yù)后相似。兩組心電圖ST段回落程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），這與（AGIR）-2研究[12]結(jié)果相同。心電圖ST段回落是溶栓治療后心外膜血管血流再通的標(biāo)志，PCI術(shù)后60min心電圖ST段完全回落與迅速開通罪犯血管有關(guān)。盡快恢復(fù)心肌組織細(xì)胞的血液灌注，避免其功能和存活性進(jìn)一步受損，是目前AMI治療的重要課題。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6h血清CK-MB、cTnT值在術(shù)前應(yīng)用替羅非班組高于不用藥組（＜0.05），表明在PCI術(shù)前應(yīng)用替羅非班可明顯改善心肌再灌注，同時(shí)無(wú)明顯嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)（＞0.05）。

AMI時(shí)對(duì)富含血栓的冠狀動(dòng)脈行球囊擴(kuò)張及支架植入易使局部血管內(nèi)膜剝脫、內(nèi)皮受損，內(nèi)膜下膠原暴露并加重血栓形成，在血栓形成過程中血小板激活及其所釋放的活性物質(zhì)導(dǎo)致微血管損傷、微循環(huán)血栓形成，使梗死相關(guān)區(qū)域心肌細(xì)胞得不到有效的再灌注。與經(jīng)典的抗血小板藥物如阿司匹林和氯吡格雷不同，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑并不抑制血小板激活，而是通過占據(jù)血小板糖蛋白的交聯(lián)位點(diǎn)Ⅱb/Ⅲa[13]，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制血小板聚集，減少血管活性物質(zhì)釋放，減輕氧自由基釋放所致?lián)p傷，抑制微血管痙攣及減少微血栓的脫落和微血管栓塞的發(fā)生，增加梗死相關(guān)區(qū)域再灌注[14]，且對(duì)于PCI術(shù)中藥物洗脫支架引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂還具有一定的抑制作用，從而提高直接PCI術(shù)的成功率，使PCI更安全。

綜上所述，急性STEMI患者在急診PCI圍術(shù)期術(shù)前靜脈應(yīng)用替羅非班可提高罪犯血管開通后的前向血流，有效改善心肌細(xì)胞再灌注、挽救缺血心肌，從而改善預(yù)后，且無(wú)明顯出血并發(fā)癥發(fā)生。但本研究樣本量較小，且僅為住院期間觀察，隨訪時(shí)間短，其遠(yuǎn)期療效有待更多大規(guī)模的臨床研究來(lái)證實(shí)。

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（編輯: 張青山）

Upstream application of tirofiban in perioperative period of percutaneous coronary intervention: a clinical study

ZHANG Peng*, WANG Zhao-Hui, FENG Wei, WU Wen-Jun

(Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital, Bengbu Medical College, Bengbu 233040, China)

To investigate the efficiency and safety of preoperational intravenous injection of tirofiban just before performing percutaneous coronary intervention (PCI) in emergency for myocardial infarction patients with acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI).Sixty cases with acute STEMI who were in accordance with our inclusion and exclusion criteria and received emergent PCI in our department from May 2011 to April 2013 were recruited in this study. They were prospectively divided into 2 groups by admission time, the group receiving intravenous injection of tirofiban before operation (observation group,＝30), and the group receiving no tirofiban before operation (control group,＝30). Basic information, forward blood flow of infarction related artery before and after operation, ST-segment resolution, serum cardiac markers and bleeding complications of the 2 groups were analyzed.There was no significant difference in basic clinical condition between 2 groups (＞0.05). The forward flow of infarct-related artery was significantly different between the 2 groups before the operation (TIMI 0-1: 1315; TIMI 2: 1211; and TIMI 3: 54,＞0.05), but after the operation, the forward blood flow was significantly better in the observation group than in the control group (TIMI 0-1: 02; TIMI 2: 28; and TIMI 3: 2820,＜0.05). No significant difference was found at the ST-segment resolution between the 2 groups [(77.32%±18.36%)(71.18%±19.22%),＞0.05]. The value of serological heart muscle markers in 6h after the operation was significantly lower in the observation group than in the control group [creatine kinase MB (CK-MB): (118.4±55.8)(178.8±63.2)U/L,＜0.05; and cardiac troponin T (cTnT): (2.18±0.69)(3.21±0.46)ng/L,＜0.05]. There was no significant difference in the bleeding complications between the 2 groups after the operation (10.00%6.67%,＞0.05).For emergent treatment of STEMI by performing PCI, preoperative intravenous injection of tirofiban improves postoperative myocardial perfusion, does not increase the risk of hemorrhage, and exerts great effect with sound safety in clinical application.

myocardial infarction; percutaneous coronary intervention; tirofiban

R541.4

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00233

2013?06?19;

2013?07?26

張 鵬, E-mail: byefyxnk@163.com