血清腫瘤標(biāo)志物對老年非小細(xì)胞肺癌檢測的臨床意義

孫紅梅, 陳文彰, 燕麗香, 常中飛, 鮑云華

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血清腫瘤標(biāo)志物對老年非小細(xì)胞肺癌檢測的臨床意義

孫紅梅1*, 陳文彰1, 燕麗香1, 常中飛1, 鮑云華2

（1首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院腫瘤科, 北京 100043;2解放軍第307醫(yī)院腫瘤中心, 北京 100071）

探討血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag）、糖類抗原125（CA125）、細(xì)胞角蛋白19血清片段抗原21-1（CYFRA21-1）與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者病理分型以及分期的關(guān)系。2009年8月至2012年12月住院的90例年齡≥65歲NSCLC患者，全部經(jīng)組織學(xué)診斷確認(rèn)。應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光方法檢測其血清中5種腫瘤標(biāo)志物水平。血清中5種腫瘤標(biāo)志物在肺癌患者中表達(dá)水平明顯高于健康人組（＜0.05），在不同性別以及不同年齡段患者中的表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。CEA，CA199，CA125在腺癌中的水平明顯高于鱗癌（＜0.05）；SCC-Ag和CYFRA21-1在鱗癌中的水平明顯高于腺癌（＜0.05）。CYFRA21-1和CA125在N2和N3患者中表達(dá)水平明顯高于N0和N1患者（＜0.05）。CEA在有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者明顯高于無轉(zhuǎn)移的患者（＝0.041）。CEA和SCC-Ag轉(zhuǎn)移部位越多，其表達(dá)越高（＜0.05）。CEA在Ⅳb患者中表達(dá)明顯高于Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ和Ⅳa患者（＝0.046）。CEA，CA199，CA125對晚期腺癌的診斷價值較高，SCC-Ag和CYFRA21-1是診斷鱗癌有價值的標(biāo)志物。5種腫瘤標(biāo)志物表達(dá)與性別、年齡無明顯相關(guān)。CEA與臨床分期正相關(guān)，高表達(dá)預(yù)示分期晚，低表達(dá)則對分期參考作用小。CEA和SCC-Ag高濃度應(yīng)高度警惕有無多部位轉(zhuǎn)移。

老年人; 腫瘤標(biāo)志物; 癌, 非小細(xì)胞肺; 腺癌; 腫瘤, 鱗狀細(xì)胞

流行病學(xué)研究表明，肺癌是世界和我國最常見的惡性腫瘤之一，衛(wèi)生部公布的全國第三次死因調(diào)查中，肺癌居我國腫瘤死因首位，中國已成為世界第一肺癌大國[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%，尋找預(yù)測其疾病進(jìn)展、療效以及預(yù)后的指標(biāo)成為當(dāng)今科學(xué)家所關(guān)注的焦點(diǎn)。恰當(dāng)?shù)难迥[瘤標(biāo)志物檢測在腫瘤的篩查、診斷、療效監(jiān)測和預(yù)后判斷等方面有著重要的臨床價值。本文對肺癌患者血清中腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、糖類抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）、細(xì)胞角蛋白19血清片段抗原21-1（cytokeratin fragment antigen21-1，CYFRA21-1）進(jìn)行了檢測，旨在評價他們在NSCLC病理分型以及臨床病例特點(diǎn)之間的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集北京石景山醫(yī)院腫瘤科2009年8月至2012年12月住院的90例年齡≥65歲NSCLC患者，全部經(jīng)組織學(xué)診斷確診。病理分型：腺癌53例，鱗癌37例，其他病理類型11例（其中2例大細(xì)胞癌，9例腺鱗癌）。因其他病理類型病例數(shù)少，并未納入本組研究。入組的90例NSCLC患者分期依據(jù)美國聯(lián)合癌癥分類委員會（AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟2009年制訂的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。其中男性51例，女性39例；年齡65～84歲，中位年齡73歲；同時設(shè)立健康對照組和＜65歲年輕NSCLC組，健康組均為北京石景山醫(yī)院健康體檢人員共60例，男女各30例，中位年齡69歲。＜65歲年輕NSCLC組共29例，男18例，女11例，年齡28～59歲，中位年齡48歲。

1.2 檢測方法

所有患者抽取靜脈血3ml，所有標(biāo)本離心后分離血清，采用羅氏E-70電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和羅氏E-70專用試劑盒，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光方法測定血清CEA，CA199，SCC-Ag，CA125和CYFRA21-1。正常值判定標(biāo)準(zhǔn)：CEA＜10μg/L，CA199＜40kU/L，SCC-Ag＜1.5μg/L，CA125＜35kU/L，CYFRA21-1＜3.3μg/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

5項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物血清濃度呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)（M）和四分位數(shù)間距（Q）分別表示數(shù)據(jù)的集中趨勢和離散趨勢，組間血清水平比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal Wallis檢驗(yàn)。應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對結(jié)果進(jìn)行分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 5種腫瘤標(biāo)志物在肺癌組和健康組中的表達(dá)

CEA，CA199，SCC-Ag，CA125和CYFRA21-1在肺癌患者中表達(dá)水平明顯高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05；表1）。

表1 5種腫瘤標(biāo)志物在NSCLC和健康體檢者中的表達(dá)

NSCLC: non small cell lung cancer; CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen199; SCC-Ag: squamous cell carcinoma antigen; CA125: carbohydrate antigen125; CYFRA21-1: cytokeratin fragment antigen21-1. Compared with control group,*＜0.05,**＜0.01

2.2 5種腫瘤標(biāo)志物在＜65歲和≥65歲NSCLC中的表達(dá)

5種腫瘤標(biāo)志物在＜65歲年輕NSCLC患者和≥65歲老年NSCLC患者中的表達(dá)無明顯差異（＞0.05；表2）。

表2 5種腫瘤標(biāo)志物在＜65歲和≥65歲NSCLC患者中的表達(dá)

NSCLC: non small cell lung cancer; CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen 199; SCC-Ag: squamous cell carcinoma antigen; CA125: carbohydrate antigen 125; CYFRA21-1: cytokeratin fragment antigen 21-1

2.3 5種腫瘤標(biāo)志物和臨床病例特點(diǎn)之間的關(guān)系

表3結(jié)果表明，腫瘤標(biāo)志物CEA，CA199，SCC-Ag，CA125，CYFRA21-1在不同性別以及不同年齡段患者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。CEA（＝0.002），CA199（＝0.015），CA125（＝0.0004）在腺癌中的水平明顯高于鱗癌；SCC-Ag（＝0.0002）和CYPRA21-1（＝0.031）在鱗癌中的水平明顯高于腺癌。

2.4 5種腫瘤標(biāo)志物和T，N，M以及TNM分期的關(guān)系

表4結(jié)果表明，5種腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)與原發(fā)腫瘤的大?。═）無關(guān)（＞0.05）。CYFRA21-1和CA125在N2和N3患者中表達(dá)水平明顯高于N0和N1患者（＜0.05）。CEA在有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者明顯高于無轉(zhuǎn)移的患者（＝0.041）。CEA和SCC-Ag轉(zhuǎn)移部位越多，其表達(dá)越高（＜0.05）。CEA在Ⅳb患者中表達(dá)明顯高于Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ和Ⅳa患者（＝0.046）。

2.5 分層分析5種腫瘤標(biāo)志物在不同病理類型中與T，N，M以及TNM分期的關(guān)系

由表5可以看出，在腺癌患者中，CEA與有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位多少及與TNM分期相關(guān)（＜0.05），而在不同T分期以及N分期表達(dá)無明顯差異（＞0.05），CEA在有轉(zhuǎn)移的腺癌患者中表達(dá)水平明顯高于無轉(zhuǎn)移的患者，且轉(zhuǎn)移部位越多，表達(dá)越高，在Ⅳb患者中表達(dá)明顯高于Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ和Ⅳa患者，CYFRA21-1在N2和N3患者中表達(dá)水平明顯高于N0和N1患者（＝0.010），SCC-Ag轉(zhuǎn)移部位越多，其表達(dá)越高（＝0.034）。

由表6可以看出，在鱗癌患者中，CYFRA21-1表達(dá)與N分期、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及TNM分期有關(guān)（＜0.05），與T分期無關(guān)（＞0.05）；SCC-Ag在Ⅳb患者中表達(dá)明顯高于Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳa患者（＝0.048），而與T分期、N分期、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無關(guān)。

3 討 論

腫瘤標(biāo)志物是指腫瘤細(xì)胞分泌或脫落到體液或組織液中的物質(zhì)，或者是宿主機(jī)體發(fā)生新生物反應(yīng)產(chǎn)生并進(jìn)入體液或組織中的物質(zhì)，這些物質(zhì)可以反映腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中的階段和特性，并與腫瘤的發(fā)展關(guān)系密切。臨床實(shí)踐表明，一種腫瘤標(biāo)志物可出現(xiàn)在多種腫瘤中，同一種腫瘤也可同時出現(xiàn)多種腫瘤標(biāo)志物。腫瘤標(biāo)志物的檢測具有高效、方便、可重復(fù)性高、標(biāo)本易獲取及創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床[2-4]。

CEA是一種具有人類胚胎抗原特異性的酸性糖蛋白，為胚胎性致癌抗原。在各種腫瘤的診斷和預(yù)后判斷中發(fā)揮重要作用。本研究顯示，CEA在腺癌中的水平明顯高于鱗癌，與既往研究相符[5]。CEA水平的動態(tài)變化，可以反映患者病情進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、治療效果及預(yù)后[6]。Grunnet等[7]在最近的一篇綜述中，共檢索到217個研究，并選擇了與預(yù)后、診斷以及預(yù)測因素相關(guān)的其中34篇研究進(jìn)行了闡述，得出的結(jié)論表明，血清CEA可以作為NSCLC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測和預(yù)后因子，而且與治療無關(guān)，而治療后腫瘤組織標(biāo)本中CEA的水平的升高與肺癌患者預(yù)后、診斷以及預(yù)測意義無關(guān)。Tomita等[8]報(bào)道血清CEA并不總是和TNM分期有關(guān)，但是在M0和M1有差異。本研究表明CEA在有轉(zhuǎn)移的患者明顯高于無轉(zhuǎn)移的患者，CEA轉(zhuǎn)移部位越多，其表達(dá)越高，盡管CEA在Ⅰ～Ⅲ期各期之間表達(dá)無明顯差異，而在Ⅳb患者中表達(dá)明顯高于Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ和Ⅳa患者，提示高水平CEA可能是預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一個指標(biāo)。

CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白片段，主要分布在支氣管樹、肺泡等上皮細(xì)胞胞質(zhì)，在肺良性疾病患者中含量很低。SCC-Ag是用單克隆技術(shù)從腫瘤相關(guān)抗原TA4提純出的一個糖蛋白片段，病程早期陽性率較低，陽性率隨病情的發(fā)展而上升[9]。CYFRA21-1和SCC-Ag是近十幾年廣泛研究的一種腫瘤標(biāo)志物，被認(rèn)為在NSCLC，尤其是鱗癌的診斷中有高靈敏度和特異性，但對腺癌和其他類型的肺癌診斷價值尚存在爭議[5,10]。本研究表明，CYFRA21-1和SCC-Ag在鱗癌中表達(dá)高于腺癌，與既往研究一致。血清CYFRA21-1水平與肺癌的發(fā)生發(fā)展、分化、轉(zhuǎn)移及臨床分期和預(yù)后有關(guān)，并隨T（腫瘤大?。┖蚇（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）水平的遞進(jìn)而增高，表明CYFRA21-l在一定程度上能指導(dǎo)和監(jiān)測肺癌的治療，提示患者的療效和預(yù)后[11]。本研究表明，CYFRA21-1在N2和N3患者中表達(dá)水平明顯高于N0和N1，而在T分期、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移部位多少、TNM分期中無明顯差異，與既往研究有所差異，可能與選擇的病例差異有關(guān)。然而在病理類型分層分析中，對于鱗癌患者，CYFRA21-1表達(dá)與N分期、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及TNM分期有關(guān)；SCC-Ag在Ⅳb患者中表達(dá)明顯高于Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ+Ⅳa患者，表明CYFRA21-1和SCC-Ag在鱗癌患者表達(dá)水平高，提示分期偏晚，預(yù)后差。有研究表明，預(yù)測肺腺癌復(fù)發(fā)，CYFRA21-1和SCC-Ag價值不如CEA[12]。本研究在腺癌患者的分層分析中，CEA與有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位多少以及TNM分期等多種因素相關(guān)，而CYFRA21-1僅與N分期相關(guān)，SCC-Ag僅與轉(zhuǎn)移部位多少相關(guān)，與既往研究一致。

表3 5種腫瘤標(biāo)志物和臨床病例特點(diǎn)之間的關(guān)系

NSCLC: non small cell lung cancer; CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen 199; SCC-Ag: squamous cell carcinoma antigen; CA125: carbohydrate antigen 125; CYFRA21-1: cytokeratin fragment antigen 21-1; squamous carcinoma. Compared with adenocarcinoma,*＜0.05,**＜0.01

表4 5種腫瘤標(biāo)志物和T，N，M以及TNM分期的關(guān)系

CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen199; SCC-Ag: squamous cell carcinoma antigen; CA125: carbohydrate antigen125; CYFRA21-1: cytokeratin fragment antigen21-1; T periodization: tumor size; N periodization: lymphatic metastasis; M: distal metastatic tumor or non- distal metastatic tumor. Compared with N0+N1,*＜0.05,**＜0.01; compared with NO distal metastatic tumor,#＜0.05; compared mutually,△＜0.05,△△＜0.01; compared with Ⅳb,▲＜0.05

表5 5種腫瘤標(biāo)志物在腺癌患者中與T,N,M以及TNM分期的關(guān)系

CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen199; SCC-Ag: squamous cell carcinoma antigen; CA125: carbohydrate antigen125; CYFRA21-1: cytokeratin fragment antigen21-1 ; T periodization: tumor size; N periodization: lymphatic metastasis; M: distal metastatic tumor or non- distal metastatic tumor. Compared with N0+N1,*＜0.05; compared with NO distal metastatic tumor,#＜0.05; compared mutually,△＜0.05,△△＜0.01; compared with Ⅳb,▲＜0.05

表6 5種腫瘤標(biāo)志物在鱗癌患者中與T,N,M以及TNM分期的關(guān)系

CEA: carcinoembryonic antigen; CA199: carbohydrate antigen 199; SCC-Ag: squamous cell carcinoma antigen; CA125: carbohydrate antigen 125; CYFRA21-1: cytokeratin fragment antigen21-1; T periodization: tumor size; N periodization: lymphatic metastasis; M: distal metastatic tumor or non-distal metastatic tumor. Compared with N0+N1,*＜0.05; compared with No distal metastatic tumor,#＜0.05; Compared with Ⅳb,△＜0.05

CA199主要用于消化道惡性腫瘤的診斷，其后逐漸發(fā)現(xiàn)其也存在于肺癌等組織中，其抗原具有廣譜性，故臨床用于多種腫瘤的檢測。本研究表明，CA199在腺癌中的水平明顯高于鱗癌，與既往研究一致[13]。Pujol等[11]認(rèn)為CA199是一種獨(dú)立的肺癌預(yù)后判斷指標(biāo)，可用于肺癌治療后的復(fù)發(fā)評價。本研究表明，CA199表達(dá)水平與腫瘤大?。═）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況（N）、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）及TNM分期無關(guān)，與既往研究不符，考慮可能與選擇病例差異有關(guān)，需要大樣本的臨床研究加以證實(shí)。

CAl25是用卵巢漿液性囊腺癌細(xì)胞系ovca433免疫BALBc純種小鼠經(jīng)與骨髓瘤細(xì)胞系雜交得到的單克隆抗體，該抗體所識別的抗原為CAl25對于卵巢及生殖系統(tǒng)腫瘤有重要的診斷價值。研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清CAl25有較高的陽性率[14]。本研究表明，CA125在腺癌中的表達(dá)水平高于鱗癌，與既往研究一致[13]。CAl25可作為肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，而不受腫瘤大小、分期、年齡的影響[14]，CA125持續(xù)升高表明肺癌的預(yù)后差。而國內(nèi)王軍等[15]研究表明肺癌患者血清中CAl25與臨床分期無直線正相關(guān)，即提示血清中CAl25的表達(dá)水平與肺癌的惡性程度無關(guān)。本研究表明CA125在N2和N3患者中表達(dá)水平明顯高于N0和N1，而在T分期以及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移部位、TNM分期之間表達(dá)無明顯差異，提示在本組納入病例中，CA125可能提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

綜上所述，CEA，CA199，SCC-Ag，CA125和CYFRA21-1均可作為NSCLC的標(biāo)志物，雖不能作為肺癌的特異性指標(biāo)，但聯(lián)合檢測不僅可為肺癌的診斷及分期提供有意義的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，如同時對這5項(xiàng)標(biāo)志物進(jìn)行連續(xù)動態(tài)的觀測，對肺癌的病情評估、療效觀察及預(yù)后等也均有較高的臨床價值。與單獨(dú)指標(biāo)相比，聯(lián)合檢測多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物在肺癌有較好的預(yù)后價值[7,11]。而未來的研究方向?qū)芤嬗诙鄠€腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測。

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（編輯: 周宇紅）

Clinical significance of serum tumor markers in elderly patients with non-small cell lung cancer

SUN Hong-Mei1*, CHEN Wen-Zhang1, YAN Li-Xiang1, CHANG Zhong-Fei1, BAO Yun-Hua2

(1Department of Oncology, Beijing Shijianshan Hospital, Shijingshan Teaching Hospital of Capital Medical University, Beijing 100043, China;2Center of Oncology, Chinese PLA 307th Hospital, Beijing 100071, China)

To investigate the relationship of serum levels of carcinoembryonic antigen (CEA), carbohydrate antigen 199 (CA199), squamous cell carcinoma antigen (SCC-Ag), carbohydrate antigen 125 (CA125) and cytokeratin fragment antigen 21-1 (CYFRA21-1) with different pathological types and stages of non-small cell lung cancer(NSCLC) in elderly patients.A total of 90 patients with age over 65 years and pathologically identified NSCLC hospitalized in our department from August 2009 to December 2012 were subjected in this study. Electrochemiluminescence method was applied to detect the expression of above-mentioned 5 serum tumor markers in these patients.The expression levels of the five serum tumor markers were significantly higher in the cohort than in healthy volunteers (＜0.05). But no significant difference was found in the levels between different genders, or among those of different age groups (＞0.05). The levels of CEA, CA199, and CA125 were significantly higher in patients with adenocarcinoma than those of squamous cell cancer (＜0.05), but levels of SCC-Ag and CYFRA21-1 were significantly higher in patients with squamous cell cancer than in those of adenocarcinoma. (＜0.05). The expression of CYFRA21-1 and CA125 was significantly higher in the patients at N2 and N3 stages than those at N0 and N1 stages (＜0.05). Furthermore, serum level of CEA was obviously higher in the patients with distant metastasis than those without (＝0.041). The serum levels of CEA and SCC-Ag were increased along with more metastases the patients had (＜0.05). And the expression of CEA was remarkably higher in those at the stage of Ⅳb than at the stage of Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳa (＝0.046).Serum tumor markers, CEA, CA199 and CA125 are valuable in the diagnosis of late-stage adenocarcinoma of the lung, and SCC-Ag and CYFRA21-1 are more valuable for the diagnosis of squamous cell carcinoma. There is no correlation of the five tumor markers with gender and age. Serum level of CEA is positively correlated to clinical stages of lung cancer. Namely, high level predicts an advanced stage, but low level contributes little to staging. High levels of CEA and SCC-Ag may indicate multiple metastatic sites.

elderly; tumor marker; carcinoma, non-small cell lung; adenocarcinoma; neoplasms, squamous cells

R592; R734.2

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00154

2013?02?25;

2013?05?06

孫紅梅, Tel: 010-88689439, E-mail: shm7479@163.com