尼可地爾在慢性缺氧誘導(dǎo)右心室肥厚及心房纖顫中的作用研究

朱元州,盧思稼,田 莉,胡量子

朱元州,盧思稼,田莉,等.尼可地爾在慢性缺氧誘導(dǎo)右心室肥厚及心房纖顫中的作用研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2014，17(32)：3880-3882.[www.chinagp.net]

圖1 Ⅴ組和Ⅵ組大鼠心房纖顫心電圖Figure 1 Atrial fibrillation ECG of V and VI group rats

圖2 Ⅰ組大鼠正常心電圖Figure 2 Normal ECG of Ⅰgroup

慢性阻塞性肺疾病是一種常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，慢性缺氧可導(dǎo)致肺小血管痙攣、收縮，進(jìn)而引起肺動(dòng)脈高壓，最終發(fā)生肺源性心臟病。在這類(lèi)疾病患者的病程中往往伴有心房纖顫的發(fā)生，但關(guān)于心房纖顫的起因仍存在爭(zhēng)議[1-2]。有研究表明，在心肌肥厚時(shí)，不僅心臟物理結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變，還會(huì)出現(xiàn)電重構(gòu)，從而導(dǎo)致各種心律失常[3]。尼可地爾對(duì)缺血缺氧損傷的心肌有保護(hù)作用，可以穩(wěn)定細(xì)胞膜，預(yù)防和/或減輕心律失常發(fā)生[4-5]。本研究旨在通過(guò)觀察慢性缺氧狀態(tài)下，給予鉀離子通道開(kāi)放劑(尼可地爾)后各實(shí)驗(yàn)組右心室肥厚及心房纖顫的發(fā)生情況，分析尼可地爾在慢性缺氧誘導(dǎo)右心室肥厚及心房纖顫中的作用。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 預(yù)備120只健康SD大鼠(雌雄不限，250～300 g)，由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，并采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為Ⅰ～Ⅵ共6組進(jìn)行干預(yù)處理，每組20只。Ⅰ組為空白對(duì)照組，Ⅱ組為尼可地爾組，Ⅲ組為慢性缺氧組，Ⅳ組為慢性缺氧+尼可地爾組，Ⅴ組為慢性缺氧+尼可地爾+心房纖顫藥物組，Ⅵ組為慢性缺氧+心房纖顫藥物組。

1.2 處理方法 Ⅰ組不給予任何藥物干預(yù)，也不進(jìn)行缺氧處理，僅給予相同飲食及飲水；Ⅲ ～Ⅵ組每天均在低氧艙〔氧濃度為(10.0±0.5)%〕中予以缺氧8 h處理，連續(xù)10 d；Ⅳ組和Ⅴ組在每次缺氧處理前30 min經(jīng)大鼠尾靜脈注射尼可地爾0.8 mg/kg(2 mg/支)，Ⅱ組同時(shí)也給予相同的尼可地爾處理；Ⅴ組和Ⅵ組均在第6天開(kāi)始使用氯化鈣10 mg/ml和乙酰膽堿66 μg/ml混合液，連續(xù)使用4 d[6]。

1.3 觀察指標(biāo) 最后一次給藥后，使用心電圖機(jī)(6511型，上海光電醫(yī)用電子儀器有限公司)記錄Ⅱ?qū)?lián)上Ⅴ組和Ⅵ組大鼠發(fā)生心房纖顫持續(xù)時(shí)間；記錄完心電圖后以頸椎脫臼法處死所有大鼠，取出心臟并分別測(cè)量右心室重量(RV)、左心室重量(LV)及室間隔重量(S)，計(jì)算所有大鼠的右心室肥厚指數(shù)(RVHI) =RV/(LV+ S)×100%。

2 結(jié)果

2.1 6組大鼠RVHI的比較 6組大鼠RVHI比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ組大鼠RVHI分別與Ⅰ組和Ⅱ組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Ⅰ組和Ⅱ組大鼠RVHI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ組大鼠RVHI兩兩比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 Ⅴ組和Ⅵ組大鼠心房纖顫持續(xù)時(shí)間比較 Ⅰ組和Ⅱ組未發(fā)生心房纖顫，Ⅲ、Ⅳ組有少部分大鼠發(fā)生心房纖顫，但發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短不一致。Ⅴ組和Ⅵ組大鼠經(jīng)過(guò)慢性缺氧及心房纖顫藥物誘導(dǎo)心律失常處理后，在實(shí)驗(yàn)進(jìn)程第9天均出現(xiàn)心房纖顫(見(jiàn)圖1)，Ⅰ組為正常心電圖(見(jiàn)圖2)；最后一次給藥后，記錄Ⅴ組大鼠心房纖顫持續(xù)時(shí)間為(18.63±1.70)s，短于Ⅵ組大鼠心房纖顫持續(xù)時(shí)間(20.18±2.10)s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.57，P<0.05)。

組別例數(shù)RVHIⅠ組200.19±0.06 Ⅱ組200.19±0.03 Ⅲ組200.28±0.05*△Ⅳ組200.26±0.03*△Ⅴ組200.34±0.06*△Ⅵ組200.37±0.02*△F值113.3P值<0.05

3 討論

心房纖顫是一類(lèi)由不同原因引起的疾病，關(guān)于心房纖顫的發(fā)病原因和持續(xù)時(shí)間存在許多爭(zhēng)議。有研究表明，一些陣發(fā)性心房纖顫是由位于肺靜脈內(nèi)的心房肌自律性增高引起的[7]。同時(shí)有研究表明，自主神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)了心房纖顫的發(fā)生，如使用受體阻滯劑進(jìn)行支持治療的心肌受體上調(diào)學(xué)說(shuō)[8]。但也有研究表明，尼可地爾可通過(guò)影響轉(zhuǎn)基因小鼠心室肌細(xì)胞的連接蛋白和鈉離子通道，改善P、PQ、QRS間期來(lái)影響心肌細(xì)胞的心電活動(dòng)和傳導(dǎo)[9]；其還可通過(guò)抑制自發(fā)的Ca2+瞬間流出和Ca2+波來(lái)發(fā)揮作用[10]。臨床實(shí)踐中觀察到大部分慢性阻塞性肺疾病患者盡管沒(méi)有心臟病史，但在發(fā)病過(guò)程中或早或晚會(huì)出現(xiàn)心房纖顫，說(shuō)明患者發(fā)生了心肌組織和/或電重構(gòu)。慢性缺氧會(huì)造成右心肥大，心肌纖維增粗腫脹，心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體腫脹、糖原溶解，心肌能量代謝異常，導(dǎo)致膜電位不穩(wěn)定和離子通道功能狀態(tài)異常；并伴有不同程度的肌節(jié)溶解，心肌纖維灶性壞死或纖維化導(dǎo)致細(xì)胞電活動(dòng)傳導(dǎo)異常或形成折返通路[11]。基于以上理論基礎(chǔ)和臨床探索，本研究以尼可地爾藥物作為干預(yù)方法，觀察其在治療慢性缺氧誘導(dǎo)心肌肥厚及心律失常中的作用。

尼可地爾作為鉀離子通道開(kāi)放劑，作用于線粒體、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)等保護(hù)心肌，對(duì)于缺氧受損并發(fā)心律失常的心肌組織也有保護(hù)作用。有研究表明，長(zhǎng)期使用尼可地爾還有逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用[12-15]。本研究結(jié)果顯示，6組大鼠RVHI比較有明顯差異，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅴ組RVHI分別高于Ⅰ組和Ⅱ組，但Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ組間兩兩比較卻無(wú)明顯差異，且Ⅰ組與Ⅱ組比較也無(wú)明顯差異。提示慢性缺氧可誘導(dǎo)右心室肥厚，但尼可地爾短期內(nèi)逆轉(zhuǎn)右心室肥厚的作用不明顯。本研究還發(fā)現(xiàn)，Ⅴ組大鼠心房纖顫持續(xù)時(shí)間短于VI組大鼠。說(shuō)明尼可地爾縮短了慢性缺氧誘導(dǎo)發(fā)生的心房纖顫持續(xù)時(shí)間，同時(shí)提示鉀離子通道可能參與了心房纖顫的發(fā)生。而這些鉀離子通道大多位于心肌細(xì)胞上，從側(cè)面也部分支持了心房纖顫起因的肌源性學(xué)說(shuō)。

綜上所述，慢性缺氧可導(dǎo)致心肌肥厚及誘發(fā)心房纖顫，尼可地爾作為鉀離子通道開(kāi)放劑短期內(nèi)逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的作用不明顯，但有穩(wěn)定心電活動(dòng)的作用。由于本研究沒(méi)有理想的辦法完全阻斷神經(jīng)體液途徑的作用，且對(duì)給藥時(shí)間沒(méi)有作長(zhǎng)期對(duì)照研究，因此心房纖顫起因的機(jī)制以及尼可地爾對(duì)其的具體作用還需進(jìn)一步研究。

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