氯吡格雷抵抗對老年冠心病合并糖尿病患者介入治療預(yù)后的影響及其危險因素

許 強, 張玉霄, 盧才義, 尹 彤

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氯吡格雷抵抗對老年冠心病合并糖尿病患者介入治療預(yù)后的影響及其危險因素

許 強, 張玉霄, 盧才義, 尹 彤*

（解放軍總醫(yī)院內(nèi)科臨床部老年心血管病研究所, 北京 100853）

觀察接受冠脈介入治療的合并2型糖尿病（T2DM，簡稱DM）的老年冠心病患者中氯吡格雷抵抗的發(fā)生情況及相應(yīng)的危險因素、并評估其對介入治療預(yù)后的影響。連續(xù)選取于解放軍總醫(yī)院住院接受氯吡格雷治療的合并DM的老年冠心病患者232例，進行血栓彈力圖檢測，ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率大于50%者為對照組（＝142），抑制率低于50%者為觀察組（＝90）。觀察兩組冠脈介入術(shù)前臨床危險因素、糖代謝、脂代謝及炎癥指標水平的差異，評價圍手術(shù)期心肌梗死及死亡發(fā)生率的差異。觀察組與對照組的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、高血壓及高脂血癥發(fā)生率、用藥情況、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）以及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。觀察組的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平明顯偏低，空腹血糖（FPG）、糖化血清蛋白（GSP）以及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平明顯增高（均＜0.01）。與對照組相比，觀察組院內(nèi)發(fā)生圍手術(shù)期心肌梗死的比例明顯升高（＜0.01），死亡發(fā)生率的差異則無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。合并DM的老年冠心病患者存在明顯氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，氯吡格雷抵抗患者術(shù)后心肌梗死的風險明顯增加，F(xiàn)PG、GSP、hs-CRP水平增高與HDL-C水平降低可能是老年患者氯吡格雷抵抗的危險因素。

糖尿病; 冠心病; 老年; 氯吡格雷抵抗; 經(jīng)皮冠脈介入

研究表明2型糖尿病（tpye 2 diabetes mellitus，T2DM）患者對臨床常用的抗血小板藥物氯吡格雷的治療抵抗現(xiàn)象十分常見，可能與臨床不良預(yù)后有關(guān)[1]。本研究選取2011至2012年間就診解放軍總醫(yī)院內(nèi)科臨床部老年心血管病研究所并進行冠狀動脈介入治療的合并T2DM的老年冠心病患者，評估氯吡格雷抵抗的發(fā)生情況以及危險因素，同時分析其對圍手術(shù)期預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

2011年1月至2012年12月，于解放軍總醫(yī)院內(nèi)科臨床部老年心血管病研究所住院擬擇期行冠狀動脈介入治療的合并T2DM的老年冠心病患者共232例，年齡65～88歲，（72±11）歲。所有患者均排除可能導(dǎo)致凝血功能異?；蛴绊懧冗粮窭状x的疾病，如：血液病，血小板計數(shù)異常（＞400×109/L或＜70×109/L），肝、腎功能異常，一年內(nèi)深靜脈血栓病史，持續(xù)性心房顫動，一年以內(nèi)出血疾病史，長期服用胺碘酮、華法林等可能影響氯吡格雷療效的藥物史。因患者均擬擇期行冠狀動脈介入治療，故入院時心肌酶異常者亦未納入本研究。冠心病診斷符合2007年美國心臟病學(xué)會與美國心臟協(xié)會指南，T2DM符合2009年美國糖尿病協(xié)會診斷標準。入院前5天內(nèi)未持續(xù)服用阿司匹林100mg及氯吡格雷者75mg的患者，入院時均給予阿司匹林300mg及氯吡格雷300mg負荷劑量口服，隨后繼續(xù)每日服用阿司匹林100mg及氯吡格雷75mg；已持續(xù)服用阿司匹林及氯吡格雷者，入院后繼續(xù)每日服用阿司匹林100mg及氯吡格雷75mg。

1.2 血栓彈力圖檢驗及分組

所有患者于入院后第三天晨起抽血進行血栓彈力圖檢驗，血栓彈力圖檢驗使用血栓彈力儀（5000型，Haemoscope公司，美國）進行，嚴格按照說明書操作，根據(jù)血栓彈力圖中ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率結(jié)果進行分組，其中抑制率大于50%者為對照組，抑制率低于50%者為觀察組。

1.3 一般臨床資料采集

入院時采用問卷形式，進行一般情況及心血管病危險因素的采集，包括：年齡、性別、身高、體質(zhì)量、相關(guān)疾病史、吸煙史（定義為＞5支/d、持續(xù)五年以上）、用藥情況等。

1.4 脂代謝、糖代謝、炎癥指標及心肌酶檢測

于入院后次日晨起空腹采集靜脈血標本檢測患者血脂水平，包括：總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）；血糖控制相關(guān)指標，包括：空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、糖化血清蛋白（glucosylated serum protein，GSP）以及炎癥指標——超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）。于入院后次日晨及術(shù)后24h抽取靜脈血標本，檢測肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK）-MB水平；介入術(shù)后心肌梗死定義為術(shù)后24hCK-MB升高至正常值上限三倍以上。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般臨床資料比較

由表1可見，研究入選的232擬行介入治療、合并T2DM的老年冠心病患者共有90人出現(xiàn)氯吡格雷抵抗（觀察組），約為39%。觀察組與對照組的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、高血壓及高脂血癥的發(fā)生率、采用胰島素治療比例及主要合并用藥情況等的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。

2.2 兩組脂代謝、糖代謝、炎癥指標比較

由表2可見，通過對兩組脂代謝、糖代謝以及炎癥指標的比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，發(fā)生氯吡格雷抵抗的合并DM的老年冠心病患者（觀察組），其TG、TC、LDL-C以及HbA1c水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但HDL-C水平明顯偏低，晨起FPG、GSP以及hs-CRP水平明顯增高（均為＜0.01）。

2.3 兩組介入治療指標及術(shù)后院內(nèi)心肌梗死及死亡情況的比較

兩組患者介入治療指標，包括靶病變位置、植入支架數(shù)目、合計支架長度的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后院內(nèi)心肌梗死發(fā)生率，觀察組明顯高于對照組（＜0.01），院內(nèi)死亡率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表1 兩組老年患者一般臨床情況比較

注: BMI: 體質(zhì)量指數(shù); ACEI: 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑; ARB: 血管緊張素受體拮抗劑

表2 兩組脂代謝、糖代謝、炎癥指標比較

注: TC: 總膽固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白膽固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇; TG: 甘油三酯; FPG: 空腹血糖; HbA1c: 糖化血紅蛋白; GSP: 糖化血清蛋白; hs-CRP: 超敏C反應(yīng)蛋白。與對照組比較,**＜0.01

表3 兩組介入治療指標及術(shù)后院內(nèi)心肌梗死及死亡率的比較

注: 與對照組比較,**＜0.01

3 討 論

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的血小板活性較非T2DM者明顯增強，對抗血小板藥物尤其是P2Y12受體拮抗劑（如氯吡格雷）的敏感性明顯減低[2,3]。本研究發(fā)現(xiàn)擬接受冠狀動脈介入治療的合并T2DM的老年冠心病患者中，約39%的患者發(fā)生了氯吡格雷抵抗，這與既往的研究結(jié)果基本一致，明顯高于不伴有T2DM的冠心病患者（文獻報道約18%～24%）[4,5]。

本研究首先對合并T2DM的冠心病患者的其他常見心血管事件的流行病學(xué)危險因素進行了分析，結(jié)果顯示：發(fā)生氯吡格雷抵抗患者的年齡、性別、吸煙史、胰島素治療比例、既往高血壓及高脂血癥患病率以及他汀類、ACEI/ARB、β受體阻滯劑的使用率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能提示合并T2DM的冠心病患者的氯吡格雷抵抗率增加與其他疾病狀態(tài)無關(guān)，導(dǎo)致氯吡格雷反應(yīng)率降低的原因主要來自于T2DM病理生理過程本身。

有研究者認為，胰島素抵抗、血糖控制欠佳、反復(fù)的炎癥狀態(tài)、血清腎上腺素水平增高均能導(dǎo)致T2DM患者血小板活性增高，發(fā)生氯吡格雷抵抗[6,7]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，存在氯吡格雷抵抗的合并T2DM的冠心病患者，其FPG、GSP水平明顯增高，但是HbA1c水平的差異則無統(tǒng)計學(xué)意義。HbA1c反映了患者過去2～3個月期間的血糖平均水平，而GSP則反映了近期（2～3周）的血糖變化情況，該結(jié)果提示短期的血糖波動、血糖控制不佳可能是導(dǎo)致血小板活性增強的因素之一，而長期的血糖控制情況對氯吡格雷抵抗的影響相對較小。但是，我們也不能排除由于患者體內(nèi)血管炎癥反應(yīng)加重，導(dǎo)致應(yīng)激性血糖波動，引起血小板激活的同時，造成了兩組之間GSP與FPG水平的差異的可能。對于血脂譜的分析表明，僅有HDL-C的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，提示低HDL-C水平可能與合并T2DM的冠心病患者的氯吡格雷抵抗相關(guān)，由于兩組患者均有半數(shù)以上患者的LDL-C水平未達到指南推薦的低于1.8mmol/L，是否降低LDL-C水平能夠改善合并T2DM的冠心病患者對氯吡格雷治療的敏感性，仍需要進一步臨床研究證實。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷抵抗患者hs-CRP的水平明顯升高，提示炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致血小板過度激活、氯吡格雷治療反應(yīng)下降，由于炎癥反應(yīng)能夠誘發(fā)應(yīng)激性血糖波動，導(dǎo)致FPG及GSP升高，也可導(dǎo)致HDL-C水平明顯下降，這提示過度活化的血管炎癥反應(yīng)可能是合并T2DM的冠心病患者氯吡格雷抵抗率增加的主要原因。

研究證實冠狀動脈介入術(shù)后發(fā)生圍手術(shù)期心肌梗死的患者其長期預(yù)后不佳[8,9]，為了解氯吡格雷抵抗與圍手術(shù)期預(yù)后的關(guān)系，我們比較了兩組患者介入術(shù)后的院內(nèi)心肌梗死及死亡發(fā)生率。結(jié)果顯示，存在氯吡格雷抵抗的合并T2DM的老年冠心病患者其介入術(shù)后非致死性心肌梗死的發(fā)生率明顯增高，這可能是由于患者的血小板過度激活，與介入術(shù)中斑塊碎屑脫落共同作用，形成微血栓，造成局灶性心肌梗死。另一方面由前面的結(jié)果可知，氯吡格雷抵抗可能提示了患者存在顯著的炎癥狀態(tài)，過度激活的炎癥狀態(tài)同樣也是介入術(shù)后心肌梗死的危險因素之一。

綜上所述，合并T2DM的冠心病患者存在明顯氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，且氯吡格雷抵抗能夠明顯增加患者介入術(shù)后發(fā)生非致死性心肌梗死的風險。氯吡格雷抵抗與傳統(tǒng)的心血管危險因素無明顯關(guān)系，F(xiàn)PG、GSP、hs-CRP水平增高與HDL-C水平降低提示患者氯吡格雷抵抗風險明顯增加，由于炎癥反應(yīng)活化可能在其中起了關(guān)鍵作用，單純個體化增加氯吡格雷劑量可能不能完全改善氯吡格雷抵抗患者的臨床預(yù)后，采取進一步控制血管炎癥反應(yīng)以及結(jié)合應(yīng)用其他途徑的抗血小板藥物治療（如糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等）可能有助于改善合并T2DM的冠心病患者血小板過度激活的程度，從而達到改善臨床預(yù)后的目的。

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（編輯: 胡曉暉）

Clopidogrel resistance in elderly diabetes-complicated coronary heart disease patients treated with percutaneous coronary intervention: analysis of periprocedural outcomes and risk factors

XU Qiang, ZHANG Yu-Xiao, LU Cai-Yi, YIN Tong*

(Institute of Geriatric Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

To evaluate the incidence and possible risk factors of clopidogrel resistance in elderly patients with diabetes and coronary heart disease treated with percutaneous coronary intervention, and to investigate the impact of clopidogrel resistance on post-procedural outcomes.Total232 elderly inpatients with diabetes and coronary heart disease who were treated with clopidogrel and percutaneous coronary intervention were consecutively enrolled in this study. After receiving TEG test, the patients were divided into two groups according to ADP dependent platelet inhibition ratio: the control group (ratio＞50%) and the study group (ratio＜50%). The profiles of clinical cardiovascular risk factors, lipid and glucose metabolic indices, inflammation indices were collected before coronary intervention and compared between two groups. The incidence of post-procedural in-hospital myocardial infarction and mortality were also compared between two groups.There was no difference in age, gender, body mass index, history of smoking, incidences of hypertension and hyperlipidermia, medication, levels of triglyceride, total cholesterol, low density lipoprotein cholesterol and hemoglobin A1c between two groups. The patients in study group had lower level of high density lipoprotein cholesterol(HDL-C) and higher levels of fasting glucose, glucosylated serum protein(GSP) and high sensitivity C reactive protein(hs-CRP) than patients in control group (＜0.01 for all). The study group had higher rate of post-procedural myocardial infarction than the control group (＜0.01). No difference of mortality rate was found between two groups.Clopidogrel resistance is common in elderly patients with diabetes and coronary heart disease. Elderly patients with clopidogrel resistance showed higher risk of in-hospital myocardial infarction after coronary intervention. Elevated levels of fasting glucose, GSP and hs-CRP and low level of HDL-C may suggest high risk of clopidogrel resistance in elderly patients with diabetes and coronary heart disease.

diabetes; coronary heart disease; elderly; clopidogrel resistance; percutaneous coronary intervention

(No.30971259).

R973+.2; R592

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00089

2013-03-27;

2013-05-02

國家自然科學(xué)基金面上項目（No.30971259）

尹 彤, Tel: 010-66936782, E-mail: yintong2000@yahoo.com