老年骨質(zhì)疏松癥的防治策略及進(jìn)展

劉敏燕, 李春霖

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老年骨質(zhì)疏松癥的防治策略及進(jìn)展

劉敏燕, 李春霖*

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部內(nèi)分泌科, 北京, 100853）

隨著人口老齡化，老年性骨質(zhì)疏松癥在世界范圍內(nèi)患病率逐漸增高。其主要后果是骨質(zhì)疏松性骨折，對個人、家庭及社會影響巨大。通過國際骨質(zhì)疏松基金會骨質(zhì)疏松一分鐘測試題以及亞洲骨質(zhì)疏松自我篩查差工具可以初步發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松高危人群。診斷需依據(jù)脆性骨折病史或骨密度測定，并要除外繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的各種原因。治療包括生活方式調(diào)整，骨骼健康基本補(bǔ)充劑以及抗骨質(zhì)疏松藥物治療，本文也比較了各類抗骨質(zhì)疏松藥物的有效性、安全性及方便性，并介紹了抗骨質(zhì)疏松的各類新藥。

骨質(zhì)疏松; 老年人; 治療

骨質(zhì)疏松是一種以骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨骼脆性增加和易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、老年骨質(zhì)疏松癥和特發(fā)性骨質(zhì)疏松。老年骨質(zhì)疏松癥與增齡密切相關(guān)，多見于70歲以上的老年人。本文就老年骨質(zhì)疏松的防治策略及治療進(jìn)展綜述如下。

1 老年骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)及危害

隨著社會老齡化及生活方式的改變，老年性骨質(zhì)疏松癥及其嚴(yán)重后果骨質(zhì)疏松性骨折逐漸成為嚴(yán)重的公共健康問題[1]。2011年，中國60歲及以上老年人口已達(dá)1.85億，占總?cè)丝诘?3.7%，是世界老齡人口最多的國家。老年骨質(zhì)疏松癥隨增齡而患病率增加，2010年流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國70歲以上女性的骨質(zhì)疏松癥患病率為40.0%～59.3%，男性14.2～18.9%[2]。而且75歲以上婦女和80歲以上男性髖部骨折發(fā)生率明顯增加，15%～20%的患者在病后1年因各種并發(fā)癥而死亡，50%以上的存活者將終生致殘[3]。此外，骨質(zhì)疏松性骨折造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在歐洲，2000年數(shù)據(jù)顯示，有270萬例新發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折，直接花費(fèi)360億歐元[4]。我國從1990年到2006年，髖部骨折發(fā)生率增加了近3倍，僅此一項(xiàng)年度醫(yī)療支出約110億元。由此可見，我國老年骨質(zhì)疏松癥及其骨折將是今后全社會面臨的重大問題，而積極采取干預(yù)措施，防治骨質(zhì)疏松及其骨折是擺在我們面前的艱巨任務(wù)。

2 老年骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素及篩查、診斷方法

2.1 危險(xiǎn)因素

骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素包括固有因素和非固有因素，其中固有因素包括人種（白種人和黃種人骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)高于黑人）、老齡、女性絕經(jīng)和母系家族史。非固有因素包括低體質(zhì)量、性腺功能低下、吸煙、過度飲酒、飲過多咖啡、體力活動缺乏、制動、飲食中營養(yǎng)失衡、蛋白質(zhì)攝入過多或不足、高鈉飲食、鈣或維生素D缺乏（光照少或攝入少）、有影響骨代謝的疾病和影響骨代謝的藥物等。

2.2 篩查方法

針對骨質(zhì)疏松主要危險(xiǎn)因素，國際骨質(zhì)疏松基金會（International Osteoporosis Foundation，IOF）提出“IOF骨質(zhì)疏松癥一分鐘測試題”用以評估骨質(zhì)疏松高危人群[5]，試題包括9項(xiàng)內(nèi)容：（1）您的父母有沒有輕微碰撞或跌倒就會發(fā)生髖部骨折的情況?（2）您是否曾經(jīng)因?yàn)檩p微的碰撞或者跌倒就會傷到自己的骨骼?（3）您經(jīng)常連續(xù)3個月以上服用“可的松、強(qiáng)的松“等激素類藥品嗎?（4）您的身高是否降低了3cm?（5）您經(jīng)常過度飲酒嗎（超過安全限度）?（6）您每天吸煙超過20支嗎？（7）您經(jīng)常患痢疾腹瀉嗎（由于腹腔疾病或者腸炎引起）?（8）女士回答：①是否在45歲之前就絕經(jīng)了? ②您曾經(jīng)有過連續(xù)12個月以上沒有月經(jīng)（除懷孕期間）?（9）男士回答：您是否患有陽痿或者缺乏性欲這些癥狀?其中一項(xiàng)回答結(jié)果為“是”者，即提示骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增高，需要進(jìn)一步診治。

此外，我國指南推薦了亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具（Osteoporosis Self-assessment Tool for Asians，OSTA）來評估骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。該模型納入年齡和體質(zhì)量2項(xiàng)最重要的骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素，具有很好的敏感性和特異性。其計(jì)算公式：OSTA指數(shù)＝[體質(zhì)量（kg）-年齡（歲）]×0.2。OSTA指數(shù)＞-1考慮骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)低，OSTA指數(shù)在-1～-4為中風(fēng)險(xiǎn)，OSTA指數(shù)≤-4為高風(fēng)險(xiǎn)。在絕經(jīng)后女性中的研究顯示， OSTA指數(shù)為低風(fēng)險(xiǎn)者，通過BMD測定，符合骨質(zhì)疏松診斷的只占3%，中風(fēng)險(xiǎn)者該比例升到15%，而高風(fēng)險(xiǎn)者骨質(zhì)疏松癥檢出率達(dá)到61%[6]。

2.3 診斷方法

骨質(zhì)疏松癥的診斷包括兩點(diǎn)：（1）脆性骨折的病史，指輕微外力下發(fā)生的骨折，正常人一般不會發(fā)生；（2）骨密度（bone mineral density，BMD）低下。雙能X線吸收法測定BMD是骨質(zhì)疏松診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)1994年WHO制定的骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)（雙能X線吸收法），BMD低于正常同種族同性別成年峰值骨量的2.5個標(biāo)準(zhǔn)差，即 T值≤-2.5（T值＝[BMD測定值-骨峰值]/正常成人BMD標(biāo)準(zhǔn)差）診斷為骨質(zhì)疏松癥。如果有脆性骨折史，同時(shí)T值≤-2.5，診斷為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥。BMD介于正常與骨質(zhì)疏松之間（-2.5＜T值≤-1）為骨量低下，是骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)疏松性骨折的高危人群。

要注意的是骨質(zhì)疏松癥只是定性診斷，臨床上需要進(jìn)一步明確骨質(zhì)疏松的原因，除外各種與疾病、藥物、生活方式等相關(guān)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，才能診斷為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。

3 老年骨質(zhì)疏松癥防治策略

3.1 初級預(yù)防

初級預(yù)防指尚無骨質(zhì)疏松但存在骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素的高危人群，應(yīng)延緩和防治其發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥并避免其發(fā)生第一次骨折[5]。由于一旦發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，后果嚴(yán)重，因此，骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防比治療更為現(xiàn)實(shí)和重要。對于骨質(zhì)疏松高危人群應(yīng)給予“基礎(chǔ)治療措施”，包括調(diào)整生活方式及骨健康基本補(bǔ)充劑。預(yù)防骨質(zhì)疏松癥健康的生活方式包括：給予富含鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食；適當(dāng)?shù)膽敉饣顒雍腿照眨兄诠趋澜】档捏w育鍛煉和康復(fù)治療；避免嗜煙、酗酒和慎用影響骨代謝的藥物等；采取防止跌倒的各種措施等。對老年人，尤其要強(qiáng)調(diào)防治跌倒的重要性。骨健康基本補(bǔ)充劑包括鈣劑和維生素D。我國營養(yǎng)學(xué)會建議老年人每日鈣攝入推薦量為1000mg[5]?；谖覈壳暗臓I養(yǎng)膳食狀況[7]，平均每日從飲食中獲取鈣元素約400mg，因此需要額外補(bǔ)充鈣元素500～600mg。適量補(bǔ)鈣有助于減緩骨丟失，改善骨礦化[8]。但要注意定期復(fù)查血鈣和24h尿鈣，避免發(fā)生高鈣血癥、高尿鈣等。此外，大量鈣劑攝入有腎結(jié)石和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)避免。

IOF工作組認(rèn)為25OHD達(dá)到75nmol/L（30μg/L）為老年人適宜水平[9]。達(dá)到此目標(biāo)需要補(bǔ)充維生素D 800～1000IU/d。但治療應(yīng)個體化，需結(jié)合起始血清25OHD水平、體質(zhì)量指數(shù)、有效日照量及其他相關(guān)危險(xiǎn)因素等綜合考慮。比如，對于肥胖、缺乏日照、骨質(zhì)疏松、吸收不良等情況可以給予補(bǔ)充維生素D 2000IU/d。一般每給予100IU維生素D可以增加血清25OHD水平2.5nmol/L（1.75～2.75nmol/L）。我國原發(fā)性骨質(zhì)疏松診治指南建議，老年人維生素D補(bǔ)充劑量為400～800IU/d，治療骨質(zhì)疏松癥的補(bǔ)充劑量為800～1200IU/d。IOF工作組及我國指南均建議可以監(jiān)測血清25OHD以調(diào)整維生素D的劑量。

3.2 二級預(yù)防

二級預(yù)防指已經(jīng)有骨質(zhì)疏松癥患者，其防治目的是避免發(fā)生骨折或再次骨折。研究顯示，多數(shù)骨折發(fā)生在低骨量患者中（T值在-1～-2.5）[10]，對于該人群，WHO建議根據(jù)骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)測評工具（Fracture Risk Assessment Tool，F(xiàn)RAX）評估骨折風(fēng)險(xiǎn)[11]。如果10年骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)≥3%（髖部）或≥20%（任何部位），建議給予骨質(zhì)疏松藥物治療。我國指南抗骨質(zhì)疏松藥物治療指征包括：（1）骨質(zhì)疏松癥；（2）骨量低下并存在一項(xiàng)以上骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素；（3）無BMD 測定但存在以下情況之一：已經(jīng)發(fā)生脆性骨折；OSTA篩查為“高風(fēng)險(xiǎn)”；FRAX計(jì)算出髖部骨折概率≥3%或任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率≥20%。該建議與國外指南建議相近[12,13]。治療包括上述基礎(chǔ)治療、抗骨質(zhì)疏松藥物治療和康復(fù)治療。

目前，中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松藥物包括抑制骨吸收類、促進(jìn)骨形成類和多重作用類。抑制骨吸收類包括雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉、伊班膦酸鈉、利噻膦酸鈉、唑來膦酸注射液）、降鈣素類（鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素）、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類（selective estrogen receptor modulators，SERMs）；促進(jìn)骨形成類為甲狀旁腺激素類似物（rhPTH1-34，特立帕肽）；多重作用類包括鍶鹽（雷耐酸鍶）、維生素K、活性維生素D及其類似物（1，2雙羥維生素D3、1α羥基維生素D）。各類抗骨質(zhì)疏松治療藥物有效性、安全性、方便性比較見表1。

此外，給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療要根據(jù)患者骨折史、骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度、髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)、BMD水平、治療費(fèi)用及其他相關(guān)因素等做個體化治療選擇[14]。比如嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松性骨折可選用特立帕肽，有胃腸道問題或口服雙膦酸鹽出現(xiàn)胃腸道副作用，可選擇靜脈給予雙膦酸鹽、特立帕肽等。對于老年患者，往往存在多種疾病，尤其要考慮到藥物的安全性，方便性和順應(yīng)性。

關(guān)于聯(lián)合用藥及序貫治療的問題，目前認(rèn)為，鈣劑與維生素D作為抗骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)治療藥物，活性維生素D及其類似物可與其他抗骨質(zhì)疏松藥物聯(lián)合使用。通常情況下，不建議同時(shí)應(yīng)用骨吸收抑制劑和骨形成促進(jìn)劑，也不建議作用機(jī)制相同藥物的聯(lián)合應(yīng)用。尚無足夠證據(jù)判斷各種抗骨質(zhì)疏松藥物序貫治療的利與弊[7]。

4 抗骨質(zhì)疏松藥物治療新進(jìn)展

近年來對骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制的深入研究產(chǎn)生了新的藥物治療靶點(diǎn)，陸續(xù)有新的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

4.1 新型的抗骨吸收劑

（1）人T和B淋巴細(xì)胞細(xì)胞核因子KB受體活化因子配基（receptor activator of nuclear factor NF-κB ligand，RANKL）的單克隆抗體Denosumab。Denosumab通過抑制RANKL發(fā)揮抑制骨吸收、降低骨轉(zhuǎn)換的作用，2010年在歐洲和美國被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥。隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FREEDOM）顯示[15]，Denosumab可使絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者新發(fā)放射學(xué)診斷椎體骨折減少68%，髖部骨折減少40%，非椎體骨折減少20%。（2）組織蛋白酶K抑制劑，Odanacatib（mk-822）及ONO-533是合成的、低分子組織蛋白酶K新型抑制劑。能明顯特異性抑制組織蛋白酶K活性，明顯抑制破骨細(xì)胞活性[16]。（3）新型選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，苯唑昔芬、拉索昔芬及阿佐昔芬等。拉索昔芬能有效降低椎體及非椎體骨折，食品與藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥。（4）口服降鈣素。SMC021A/C含重組鮭魚降鈣素0.8mg及單分子腸道肽吸收增強(qiáng)劑[17]。

表1 抗骨質(zhì)疏松藥物安全性、有效性、方便性比較

注: SEMRs: 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類; a: 2012發(fā)表在JBMR的Meta分析, 17RCT研究, 其中13個顯示降鈣素增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)性(OR值1.16), 4個研究顯示不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)性。歐洲藥品管理局對含降鈣素藥物的風(fēng)險(xiǎn)和獲益評估結(jié)果: 長期服用此類藥物在很小程度上會增加癌癥患病風(fēng)險(xiǎn)

4.2 新型促進(jìn)骨形成藥物

（1）骨硬化素單克隆抗體?？捎行Т龠M(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及活性，Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。（2）Dickkopf-1（Dkk-1）單克隆抗體。Dkk-1是成骨細(xì)胞Wnt信號通路的阻斷劑，PF-04840082為皮下注射劑型，在人體的試驗(yàn)即將展開[18]。（3）鈣敏感受體拮抗劑TAK-75?？勺饔糜诩谞钆韵俚哪な荏w，刺激內(nèi)源性甲狀旁腺素分泌，具有抗骨質(zhì)疏松作用。動物試驗(yàn)證明其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，作用有效[19]。

相信在不久的將來，會有更多的抗骨質(zhì)疏松藥物可以選擇，這些藥物將有助于增加患者BMD、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)、提高老年人生活質(zhì)量，減輕疾病帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，老年骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重危害老年人健康，應(yīng)給予及時(shí)的診治。對于骨質(zhì)疏松高危人群，可以給予“基礎(chǔ)治療措施”，符合指南抗骨質(zhì)疏松治療指征的老年患者，應(yīng)根據(jù)其骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度、有無骨折、藥物耐受性、安全性、方便性等特點(diǎn)，給予個體化治療。

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（編輯: 周宇紅）

Control strategy and progress of senile osteoporosis

LIU Min-Yan, LI Chun-Lin*

(Department of Geriatric Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

With the poplation aging, the prevalence of senile osteoporosis is gradually increased all over the world. Its main consequence, osteoporotic fractures, exerts greatly impact on individuals, families and society. High-risk populations for osteoporosis could be preliminarily screened out by using International Osteoporosis Foundation (IOF) one minute questionnaire of osteoporosis and osteoporosis self-assessment tool for Asia (OSTA) osteoporosis. The diagnosis of osteoporosis is based on a history of fragility fracture or results of bone mineral density determined by Dual energy X-ray absorptometry (DXA), and also need exclude secondary osteoporosis. Treatments include lifestyle adjustment, bone health supplements, and anti-osteoporosis medications. This article also compare the efficacy, safety and convenience of anti-osteoporosis drugs, and introduce new anti-osteoporosis drugs.

osteoporosis; elderly; treatment

(12BJZ41).

R592; R59

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00099

2013-02-21;

2013-03-26

保健專項(xiàng)科研課題（12BJZ41）

李春霖, Tel: 010-66876345, E-mail: lcl301@sina.cn