血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平對(duì)急性非ST段抬高型心肌梗死合并糖尿病患者心功能及預(yù)后的評(píng)估作用研究

劉紫東，付 偉

急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者多為冠狀動(dòng)脈多支病變，且大多數(shù)都合并有血糖代謝的紊亂，病死率高，常死于心力衰竭。纈沙坦在急性心肌梗死(AMI)中的應(yīng)用試驗(yàn)(VALIANT)亞組中糖尿病患者AMI后有心衰癥狀患者的1年病死率較非糖尿病患者增加40%～50%[1]。心室重構(gòu)是決定心肌梗死患者心功能及其預(yù)后的主要因素之一[2-3]，心室重構(gòu)是多因素參與的動(dòng)態(tài)反應(yīng)過程。心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化是心室重構(gòu)的重要原因，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)為參與心室重構(gòu)發(fā)病機(jī)制的重要遞質(zhì)[4]，但其對(duì)NSTEMI合并糖尿病患者心室重構(gòu)有何種作用的相關(guān)研究較少。本研究通過測(cè)定NSTEMI合并糖尿病且成功行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)患者血清MMP-9濃度，探究MMP-9在心室重構(gòu)中的作用，分析其與心功能的相關(guān)性及對(duì)預(yù)后的影響，為有效治療糖尿病合并心肌梗死提供依據(jù)。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象連續(xù)入選2009年12月—2012年3月在我院CCU住院并成功接受PCI治療的老年NSTEMI患者108例，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2011年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACCF/AHA)非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)的診療指南[5]：患者表現(xiàn)為急性胸痛不伴有持續(xù)心電圖的ST段抬高，而伴有持續(xù)或一過性ST段壓低或T波倒置、低平或假性T波正常化，或當(dāng)時(shí)沒有心電圖改變；伴有心肌損傷標(biāo)志物水平升高。術(shù)后即刻造影殘余狹窄<10%，視為手術(shù)成功。其中合并糖尿病患者44例(糖尿病病史≥5年)為糖尿病組，平均年齡為(71±9)歲；非糖尿病組64例，平均年齡為(72±8)歲。另選同期因胸痛入院冠脈造影正?；颊?0例為對(duì)照組，平均年齡為(70±10)歲。所選病例均排除未控制的原發(fā)性高血壓病、外周動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、腦卒中、嚴(yán)重肝腎疾病、感染性疾病、腫瘤、近期嚴(yán)重創(chuàng)傷、甲狀腺疾患。記錄所有患者的臨床資料。

1.2研究方法

1.2.1治療方法患者入院后均服腸溶阿司匹林、阿托伐他汀鈣、氯吡格雷以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、硝酸酯類。

1.2.2血清MMP-9檢測(cè)患者于PCI術(shù)后即刻采靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，取上層血清-20 ℃保存，采用上海迅達(dá)XD711L酶標(biāo)儀使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清MMP-9水平。試劑盒購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司。對(duì)照組晨起空腹采靜脈血檢測(cè)血清MMP-9水平，方法同前，由相同人員操作。

1.2.3超聲心動(dòng)圖檢查術(shù)后4周應(yīng)用美國(guó)GELOGIQ-7彩色多普勒超聲心動(dòng)儀測(cè)定左室舒張和收縮末期容積、左室舒張末直徑(LVEDD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.2.4隨訪通過門診及電話隨訪術(shù)后6個(gè)月主要不良心臟事件(MACE)的發(fā)生情況，MACE包括：心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、急性心力衰竭。

2　結(jié)果

2.1一般臨床資料比較糖尿病組和非糖尿病組在心律失常、性別比例、預(yù)先 PCI治療、吸煙、高血壓、左主干病變、高脂血癥、心肌梗死病史、心衰病史、心功能Killip分級(jí)≥2級(jí)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1　兩組患者的一般臨床資料比較〔n(%)〕

注：PCI=經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)

2.2血清MMP-9比較患者術(shù)后及對(duì)照組MMP-9水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.43，P=0.000)。糖尿病組、非糖尿病組與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q值分別為3.54、3.01，P<0.05)；糖尿病組與非糖尿病組比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=2.89，P<0.05，見表2)。

2.3心臟功能、預(yù)后比較糖尿病組與非糖尿病組LVEDD、LVEF間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。6個(gè)月電話或門診隨訪MACE的發(fā)生情況：糖尿病組心源性死亡2人，急性心力衰竭入院5人，再發(fā)心肌梗死2人；非糖尿病組心源性死亡1人，急性心力衰竭入院4人，再發(fā)心肌梗死2人，糖尿病組MACE發(fā)生率與非糖尿病組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表2　3組患者血清MMP-9水平比較

注：MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶-9

2.4MMP-9與心功能相關(guān)性分析相關(guān)分析顯示，糖尿病組MMP-9與LVEDD呈正相關(guān)(r=0.54，P<0.01)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.63，P<0.01)。

表3術(shù)后4周兩組患者心功能及預(yù)后比較

Table3Comparison of cardiac function and prognosis in two groups after 4 weeks

組別例數(shù)LVEDD(mm)LVEF(%)MACE〔n(%)〕非糖尿病組6450±5057±0077(109)糖尿病組4456±5045±0079(205)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值612875195?P值000000004　

注：LVEDD=左室舒張末直徑，LVEF=左室射血分?jǐn)?shù)，MACE=不良心臟事件；*為χ2值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為t值

3　討論

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一族對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)成分有特異降解作用的鋅依賴性蛋白水解酶。Fiotti等[6]觀察PCI術(shù)后的急性冠脈綜合征與穩(wěn)定型冠心病患者發(fā)現(xiàn)，冠脈斑塊內(nèi)MMP-9表達(dá)增多，急性冠脈綜合征患者血清MMP-9水平高于穩(wěn)定型冠心病及正常人群，且與高敏C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，主要與炎性反應(yīng)有關(guān)[7]，本研究中心肌梗死患者血清MMP-9水平高于對(duì)照組也證實(shí)了這一點(diǎn)。糖尿病組血清MMP-9水平高于非糖尿病組，說明糖尿病患者冠狀動(dòng)脈炎性反應(yīng)強(qiáng)，內(nèi)皮功能紊亂。

NSTEMI患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重而廣泛，廣泛心肌缺血是引起心力衰竭的最主要原因，其中的機(jī)制包括通過誘導(dǎo)心肌細(xì)胞壞死、肥大、凋亡，致心肌重構(gòu)以及細(xì)胞外基質(zhì)沉積[8-10]，但是左心室功能在嚴(yán)重冠脈病變的人群中卻各不相同，原因值得探討。

心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的基本機(jī)制，心肌細(xì)胞外基質(zhì)的變化是心室重構(gòu)的重要原因。心肌中的MMPs可特異、高效地降解細(xì)胞外基質(zhì)影響心室重塑。Kelly等[11]研究發(fā)現(xiàn)，AMI患者早期較高水平的MMP-9可表明在心肌梗死后的數(shù)周和數(shù)月可能出現(xiàn)較廣泛的左室重構(gòu)。本研究糖尿病組、非糖尿病組血清MMP-9增高，糖尿病組MMP-9高于非糖尿病組，MMP-9高的原因與糖尿病心肌病變有關(guān)，近年來動(dòng)物及臨床試驗(yàn)證實(shí)心肌間質(zhì)纖維化是糖尿病心肌病變的特征性病理改變。糖尿病心肌MMP-9表達(dá)及活性增高，降解細(xì)胞外基質(zhì)增強(qiáng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞排列紊亂、纖維增粗，間質(zhì)膠原沉積增多，各型膠原比例失調(diào)、排列紊亂，間質(zhì)纖維化明顯，心肌僵硬度增加，心室順應(yīng)性下降，使心室重構(gòu)，心功能差[12]。糖尿病患者合并冠心病往往具有彌漫、多支、多處病變的特點(diǎn)，導(dǎo)致AMI后側(cè)支循環(huán)不佳，代償能力下降。Prasad等[13]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者再灌注治療后微循環(huán)灌注明顯減低，可能與易發(fā)心衰有關(guān)。相關(guān)分析表明，糖尿病組血清MMP-9水平與LVEDD呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，6個(gè)月隨訪MACE糖尿病組明顯高于非糖尿病組，提示AMI合并糖尿病患者血清MMP-9水平不僅可反映心衰患者心臟細(xì)胞外基質(zhì)重塑，評(píng)價(jià)心功能，還可判斷預(yù)后。

本研究結(jié)果表明:(1)AMI患者PCI術(shù)早期MMP-9表達(dá)增加。(2)合并糖尿病患者血清MMP-9水平更高，對(duì)預(yù)測(cè)心力衰竭可能具有重要價(jià)值。(3)MMP-9水平越高，心室重構(gòu)越嚴(yán)重，心功能越差，預(yù)后不良。抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)可有效控制左室重構(gòu)已經(jīng)被業(yè)界認(rèn)可，但治療效果仍不盡如人意。本研究提示可以嘗試用MMPs抑制劑減輕心肌梗死后左心室重構(gòu)，改善心功能及預(yù)后，尤其是在合并糖尿病患者中，但這還需要更多動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)支持。

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