C反應蛋白/清蛋白對維持性血液透析患者死亡的預測價值研究

邊曉慧，白 瑜，劉 娜，鄭黎強，李德天

與普通人群相比，維持性血液透析(MHD)患者存在更高的病死率，尤其是死于心腦血管疾病[1-4]。蛋白質(zhì)-能量消耗(Protein-energy wasting，PEW)和微炎癥狀態(tài)與MHD患者的預后密切相關[1，5-6]，二者常并存，并相互影響，營養(yǎng)不良容易導致感染，而炎癥通過抑制蛋白質(zhì)的合成和促進其分解代謝進一步導致營養(yǎng)不良。近年的研究證實PEW常由炎癥反應所誘導[7-8]。血清蛋白(ALB)和C反應蛋白(CRP)是判定慢性腎臟病患者PEW和微炎癥狀態(tài)的常用指標，既往大量研究提示ALB[4-6]和CRP[5-6,9-10]均與MHD患者的全因死亡和心腦血管死亡有著不同程度的相關性，但很少有研究將這兩個指標聯(lián)合起來進行分析并探討其與MHD患者預后的關系，故本研究觀察了CRP/ALB對MHD患者全因死亡和心腦血管死亡的預測價值。

1　對象與方法

1.1研究對象選擇2006年12月—2007年1月在我院進行規(guī)律血液透析的患者。病例入選標準：(1)常規(guī)血液透析至少6個月；(2)年齡>18歲；(3)患者自愿參加，且簽署知情同意書。排除標準：近3個月有急性心腦血管疾病、感染性疾病、水腫、惡性疾病或肝硬化等疾病者。本研究得到了中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院倫理委員會的批準。符合上述入選和排除標準的MHD患者共53例，其中男23例，女30例；年齡36～73歲，平均62歲；原發(fā)病分別為慢性腎小球腎炎25例(47%)，慢性間質(zhì)性腎炎12例(23%)，糖尿病腎病8例(15%)，高血壓性腎硬化7例(13%)和原因不明1例(2%)。

1.2血液透析所有患者常規(guī)行4 h/次血液透析，每周2～3次，血流量200～250 ml/min，采用碳酸氫鈉透析液(30 mEq/L)，透析流量為500 ml/min。所有的透析器為生物相容性聚楓膜，膜面積為1.5 m2，透析的效率應用尿素清除指數(shù)(Kt/V)和尿素下降率來評估。MHD患者常規(guī)應用降壓藥和重組人促紅細胞生成素。

1.3臨床及實驗室資料收集收集入選患者的一般資料，包括年齡、體質(zhì)量、身高、透析年限、原發(fā)病等；進入研究后在常規(guī)血液透析前后采集全血標本，30 min內(nèi)分離出血清，于本院檢驗科行血紅蛋白、ALB、血肌酐、尿素氮、尿酸、膽固醇、血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素(PTH)、CRP等檢測。

1.4隨訪對入選的53例患者進行隨訪，隨訪時間截止至2012-01-31或死亡、腎移植、轉(zhuǎn)為腹膜透析之日。記錄隨訪過程中死亡患者的死亡時間及死亡原因。心腦血管死亡包括猝死、心力衰竭、心肌梗死、腦卒中。

1.5聯(lián)合設定變量為了判斷聯(lián)合預測能力，進一步將ALB<35 g/L、CRP>8.0 mg/L定為危險因素，根據(jù)危險因素的數(shù)量將患者分為3組：無危險因素組,1個危險因素組，2個危險因素組。

1.6統(tǒng)計學方法計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)〔M(QR)〕表示，采用Mann-whitneyU檢驗；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗；相關關系的分析采用Spearman秩相關；應用Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank法對其是否有統(tǒng)計學意義進行檢驗；應用Cox回歸模型進行生存預測分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析CRP/ALB、CRP和ALB預測死亡的效果。所有統(tǒng)計學處理采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件。

2　結果

2.1隨訪結果所有患者隨訪60個月，隨訪結束時，有26例(49%)患者死亡，1例(2%)患者行腎移植，1例(2%)患者轉(zhuǎn)為腹膜透析。隨訪5年期間無失訪患者。

2.253例患者入組時CRP/ALB中位數(shù)為0.117(四分數(shù)間距為0.022)。Spearman相關分析結果顯示ALB與CRP呈負相關(r=-0.348，P=0.011)。根據(jù)CRP/ALB中位數(shù)將患者分成CRP/ALB<0.117組和CRP/ALB≥0.117組，兩組患者的性別構成、CRP水平、CRP/ALB間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而其他指標兩組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

CRP/ALB<0.117組的全因死亡率和心腦血管死亡率分別為30.8%(8/26)和15.4%(4/15)，低于CRP/ALB≥0.117組的66.7%(18/26)和40.7%(11/15)，差異均有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.009和0.041)。

表1　CRP/ALB<0.117組和CRP/ALB≥0.117組患者的臨床和生化指標比較〔M(QR)〕

注：ALB=清蛋白，CRP=C反應蛋白，PTH=全段甲狀旁腺激素，Kt/v=尿素清除指數(shù)，URR=尿素下降率，MAP=平均動脈壓；△為χ2值

2.3生存分析死亡的26例患者中有15例(57.7%)死于心腦血管疾病，死亡時間為入組后4～59個月，平均(26.6±15.6)個月。全因死亡組患者CRP/ALB的〔M(QR)〕為0.315(0.505)，高于存活組的0.071(0.119)，差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.584，P=0.009)；心腦血管死亡組患者的CRP/ALB的〔M(QR)〕為0.373(0.638)，也高于存活組的0.096(0.174)，差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.968，P=0.003)。

Kaplan-Meier分析顯示將中位數(shù)作為截斷值，高CRP組、低ALB組或CRP/ALB≥0.117組均有更低的存活率(log-rank檢驗示χ2=14.309，P=0.000；χ2=10.299，P=0.001；χ2=7.078，P=0.008，見圖1～3)。單因素和多因素Cox回歸分析結果示ALB、CRP和CRP/ALB均能夠獨立預測該人群的全因死亡；對于心腦血管死亡的Cox分析結果顯示，只有CRP是其獨立預測因素，而ALB和CRP/ALB均不能獨立預測心腦血管死亡(見表2)。

表2影響MHD患者生存時間的危險因素Cox 回歸分析

Table2Cox regression analysis of risk factors for survival time in MHD patients

未調(diào)整HR(95%CI)　　　　P值調(diào)整年齡、性別后HR(95%CI)　　　　P值全因死亡　ALB3 540(1 552，8 074)0 0033 107(1 355，7 123)0 007　CRP3 949(1 817，8 583)0 0015 717(1 949，16 766)0 001　CRP/ALB2 939(1 275，6 773)0 0113 150(1 217，8 155)0 018心腦血管死亡　ALB3 350(1 120，10 020)0 0312 790(0 932，8 352)0 067　CRP6 824(2 313，20 133)0 0017 154(1 812，28 245)0 005　CRP/ALB3 554(1 128，11 197)0 0302 742(0 760，9 890)0 123

圖1不同CRP水平患者生存曲線

Figure1Survival curves of MHD patients with different CRP level

圖2不同ALB水平患者生存曲線

Figure2Survival curves of MHD patients with different ALB level

圖3不同CRP/ALB患者生存曲線

Figure3Survival curves of MHD patients with different CRP/ALB

2.4ROC曲線分析各指標的ROC曲線下面積見表3，3個指標的ROC曲線下面積均大于0.70，與Cox回歸分析結果一致，提示它們對MHD患者死亡均有一定的判斷價值，各指標ROC曲線下面積從大到小依次為CRP/ALB(0.769)、ALB(0.757)、CRP(0.749)，應用HANLEY方法檢驗3者曲線下面積是否有差異，兩兩比較的檢驗統(tǒng)計量值Z值分別為0.201(P=0.841)；0.327(P=0.744)；0.710(P=0.478)，故3者間差異均無統(tǒng)計學意義。

2.5等級資料的Cox回歸分析根據(jù)危險因素(ALB<35 g/L、CRP>8.0 mg/L)的數(shù)量將患者分為3組，Cox回歸分析顯示隨危險因素數(shù)量的增加，預測全因死亡和心腦血管死亡的能力也越強，其趨勢χ2值分別為8.329(P=0.016)和14.273(P<0.001),差異均具有統(tǒng)計學意義(見表4)。

表3　各指標對死亡預測的ROC曲線分析

表4不同數(shù)量的危險因素對全因死亡和心腦血管死亡預測的Cox分析〔HR(95%CI)〕

Table4Predictive value of number of risk factors for all-cause and cardiovascular mortality by Cox analysis

全因死亡心腦血管死亡調(diào)整年齡、性別后無危險因素1 0001 0001個危險因素5 060(1 783，14 361)3 414(0 798，14 602)2個危險因素7 487(2 343，23 925)6 991(1 766，27 677)

3　討論

本研究是一項隨訪期為5年的前瞻性隊列研究，研究人群為穩(wěn)定的MHD患者，研究將CRP/ALB作為聯(lián)合評估ALB和CRP的指標，觀察其對該人群死亡的預測價值，通過Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)在調(diào)整其他混雜因素后，CRP/ALB能獨立預測MHD患者的全因死亡，這與既往研究結果一致[4-6,9-10]，低血清ALB和高CRP均能獨立預測MHD患者的全因死亡，3者ROC曲線下面積均大于0.70，其中CRP/ALB的面積最大，但3者之間無統(tǒng)計學差異，考慮主要與樣本量小有關。進一步將CRP>8.0 mg/L和ALB<35 g/L作為危險因素，根據(jù)具備危險因素的個數(shù)(0、1或2個)將患者分為3組進行等級資料的Cox回歸分析，結果顯示同時具有2個危險因素的患者具有更高的預測全因死亡和心腦血管死亡的能力，進一步證明聯(lián)合評價CRP和ALB較單一指標更能有效預測MHD患者的死亡。

目前認為PEW和微炎癥狀態(tài)是造成終末期腎病患者死亡的主要原因，其中ALB和CRP分別是已知反映PEW和微炎癥狀態(tài)的最重要的生化指標。近年來更多學者研究認為血清ALB不僅是營養(yǎng)指標，更可能是一個反映微炎癥狀態(tài)的指標，這是因為在MHD患者中導致低蛋白血癥的主要原因是各種合并癥所致的微炎癥狀態(tài)，而且這種與低蛋白血癥密切相關的PEW不能被飲食改善所糾正[11-12]，本研究結果顯示CRP與ALB呈負相關，再次證實了這一觀點。既往研究提示血清ALB[4-6,13-14]和CRP[5-6,9-10,13-14]分別與MHD患者的死亡有著不同程度的相關性或不存在相關性，近期的一項包括38個研究的薈萃分析(265 330例患者)提示ALB是預測全因死亡和心腦血管死亡的獨立危險因素，而CRP只與全因死亡有較弱的相關性，與心腦血管死亡無關[15]。這種研究結果的差別除了與遺傳背景、透析人群(開始血液透析和MHD)、研究方法有關外，可能與ALB和CRP既密切相關又不完全相關有一定的關系，所以分開研究二者可能會存在一定的偏倚。Takahashi等[5]觀察研究了1 228例開始血液透析的患者，比較聯(lián)合CRP和ALB與單獨應用CRP或ALB對預后判斷的差別，ROC曲線顯示聯(lián)合評估優(yōu)于單一因素對全因死亡和心腦血管死亡的預測能力，本研究結果與之一致。本研究將CRP/ALB作為聯(lián)合評估的指標，Cox回歸分析表明CRP/ALB與單獨應用CRP或ALB均能獨立預測全因死亡，然而ROC曲線分析未顯示CRP/ALB較CRP或ALB單一指標對死亡具有更強的預測能力，這可能主要與樣本量小有關。Fairclough等[16]最早提出將CRP/ALB用于預測急性危重患者的預后評估，結果發(fā)現(xiàn)該比值能夠較好地預測全因死亡，尤其適用于70歲以上的老人或具有慢性病基礎的患者；Xie等[17]研究聯(lián)合應用營養(yǎng)指標〔血清ALB、血清前清蛋白(PA)、血膽固醇〕和炎癥指標(CRP)對急性腎損傷90 d內(nèi)死亡的預測能力，Cox回歸分析證實CRP/PA能夠獨立預測急性腎損傷的全因死亡，而單獨應用任一營養(yǎng)指標或炎癥指標都不能預測急性腎損傷的預后。與上述研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)CRP/ALB作為聯(lián)合指標與CRP和ALB同樣都能作為預測MHD患者死亡的危險因素。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究的樣本量較小，統(tǒng)計效能有所降低。第二，該研究對于心腦血管事件的發(fā)生只是應用了臨床觀察手段，所以可能低估了心腦血管事件的發(fā)生率。因此，本研究結果顯示ALB和CRP/ALB與心腦血管死亡的關系無統(tǒng)計學差異，可能與上述兩個方面有關。第三，本研究以入組時患者的ALB和CRP水平作為預測死亡的因素，但有研究表明隨著時間的變化血清ALB和CRP水平與死亡的相關性更為密切。第四，將CRP/ALB作為聯(lián)合評估CRP和ALB的手段是否優(yōu)于單用CRP或ALB還有待于進一步大樣本的前瞻性臨床研究來證實。盡管如此，本研究還是說明了CRP/ALB是MHD患者全因死亡的獨立預測因素。

總的來說，CRP/ALB同時考慮了MHD患者的PEW和微炎癥狀態(tài)，與單獨應用CRP和ALB相比同樣能夠較好地預測該人群的死亡，雖然因樣本量較小未提示較單一指標有更好的預測能力，但為進一步研究奠定了基礎，因為CRP/ALB在臨床工作中易于檢測和隨訪，費用較低，所以有希望成為臨床實際工作中聯(lián)合評價PEW和微炎癥狀態(tài)的一個十分實用的指標。

1Stenvinkel P,Carrero JJ,Axelsson J,et al.Emerging biomarkers for evaluating cardiovascular risk in the chronic kidney disease patient:how do new pieces fit into the uremic puzzle?[J].Clin J Am Soc Nephrol 2008,3(2):505-521.

2Ganesh SK,Hulbert-Shearon T,Port FK,et al.Mortality differences by dialysis modality among incident ESRD patients with and without coronary artery disease[J].J Am Soc Nephrol,2003,14(2):415-424.

3Termorshuizen F,Korevaar JC,Dekker FW,et al.For the Netherlands Cooperative Study on the Adequacy of Dialysis Study Group.Hemodialysis and peritoneal dialysis:comparison of adjusted mortality rates according to the duration of dialysis:analysis of The Netherlands Cooperative Study on the Adequacy of Dialysis [J].J Am Soc Nephrol,2003(14):2851-2860.

4Rucker D,Tonelli M.Cardiovascular risk and management in chronic kidney disease[J].Nat Rev Nephrol，2009,5(5):287-296.

5Takahashi R,Ito Y,Takahashi H,et al.Combined values of serum albumin,C-reactive protein and body mass index at dialysis initiation accurately predicts long-term mortality[J].Am J Nephrol,2012,36(2):136-143.

6Menon V,Greene T,Wang X,et al.C-reactive protein and albumin as predictors of all-cause and cardiovascular mortality in chronic kidney disease[J].Kidney Int,2005,68(2):766-772.

7Stenvinkel P.Inflammation in end-stage renal disease——a fire that burns within[J].Contrib Nephrol,2005(149):185-199.doi:10.1159/000085525.

8Utaka S,Avesani CM,Draibe SA,et al.Inflammation is associated with increased energy expenditure in patients with chronic kidney disease[J].Am J Clin Nutr,2005,82(4):801-805.

9Zimmermann J,Herrlinger S,Pruy A,et al.Inflammation enhances cardiovascular risk and mortality in hemodialysis patients[J].Kidney Int,1999,55(2):648-658.

10Qureshi AR,Alvestrand A,Divino-Filho JC,et al.Inflammation,malnutrition,and cardiac disease as predictors of mortality in hemodialysis patients[J].J Am Soc Nephrol,2002,13 (Suppl 1):S28-S36.

11Lecker SH,Goldberg AL,Mitch WE.Protein degradation by the ubiquitin-proteasome pathway in normal and disease states[J].J Am Soc Nephrol,2006,17(7):1807-1819.

12Friedman AN,Fadem SZ.Reassessment of albumin as a nutritional marker in kidney disease[J].J Am Soc Nephrol,2010,21(2):223-230.

13Amemiya N,Ogawa T,Otsuka K,et al.Comparison of serum albumin,serum C-reactive protein,and pulse wave velocity as predictors of the 4-year mortality of chronic hemodialysis patients[J].J Atheroscler Thromb,2011,18(12):1071-1079.

14Ajiro J,Alchi B,Narita I,et al.Mortality predictors after 10 years of dialysis:a prospective study of Japanese hemodialysis patients[J].Clin J Am Soc Nephrol,2007,2(4):653-660.

15Herselman M,Esau N,Kruger JM,et al.Relationship between body mass index and mortality in adults on maintenance hemodialysis:a systematic review[J].Ren Nutr,2010,20(5):281-292.

16Fairclough E,Cairns E,Hamilton J,et al.Evaluation of a modified early warning system for acute medical admissions and comparison with C-reactive protein/albumin ratio as a predictor of patient outcome[J].Clin Med,2009,9(1):30-33.

17Xie Q,Zhou Y,Xu Z,et al.The ratio of CRP to prealbumin levels predict mortality in patients with hospital-acquired acute kidney injury[J].BMC Nephrol,2011,12(1):30.