文拉法新與西酞普蘭對(duì)抑郁癥患者痛覺閾的影響

孫繼軍，朱春燕，孫裕勇，馬 婉，孫 劍

感覺閾(SPT)、痛覺閾(PPT)可反映受試者對(duì)外界傷害性刺激的中樞處理能力[1]。既往對(duì)于抑郁癥PPT的研究出現(xiàn)矛盾的結(jié)果[2]，且抗抑郁藥對(duì)于PPT影響的研究結(jié)論尚不明確。本研究旨在探索不同作用機(jī)制的新型抗抑郁藥(文拉法新、西酞普蘭)對(duì)抑郁癥患者PPT的影響，以期進(jìn)一步探討PPT值能否作為判定抑郁程度及療效的生物學(xué)指標(biāo)。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象均為2009年11月—2010年6月常州解放軍第102醫(yī)院精神科連續(xù)的抑郁癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)評(píng)分≥17分[3]；(2)年齡18～60歲；(3)入院前至少2周未服用抗抑郁藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)雙相情感障礙；(2)合并神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(3)合并嚴(yán)重心臟、肝腎疾病。患者組67例，以性別、病程、抑郁嚴(yán)重程度作為重要影響因素，按最小不平衡指數(shù)法的分配原則[4]分為2組。(1)西酞普蘭組：34例，男14例，女20例；平均年齡(36±12)歲；受教育程度(11±3)年；病程0.5～108個(gè)月；中位數(shù)5個(gè)月；HAMD17評(píng)分(28.8±4.3)分。(2)文拉法新組：33例，男11例，女22例；平均年齡為(38±13)歲；受教育程度(10±2)年；病程0.5～106個(gè)月，中位數(shù)8個(gè)月；HAMD17評(píng)分(29.7±4.6)分。對(duì)照組：均為同期在解放軍第102醫(yī)院門診體檢的健康志愿者：共35例，男14例，女21例；年齡(37±10)歲；受教育程度(12±4)年。上述基線資料在各組間具有均衡性。本研究經(jīng)102醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2研究方法本研究為同時(shí)設(shè)有正常對(duì)照的臨床隨機(jī)試驗(yàn)；樣本量根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果，按估算公式確定(α=0.05，1-β=0.90)[5]。

1.2.1量表評(píng)定由2名精神科主治醫(yī)師于治療前、治療后4周末評(píng)定HAMD17量表，計(jì)算總分及焦慮/軀體化、抑郁、遲滯、睡眠障礙4項(xiàng)因子分。

1.2.2藥物治療患者分別接受西酞普蘭(20 mg/片)20～60 mg/d，文拉法新(75 mg/片)75～300 mg/d治療，晨8：00口服一次；不合用其他抗抑郁藥；伴睡眠障礙者予氯硝安定(2 mg/片)晚20：00服用，兩組用量各為(1.0±0.8)mg/d、(0.9±0.8)mg/d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2.3PPT測(cè)定患者組分別于治療前、治療后第4周末測(cè)定PPT；對(duì)照組僅測(cè)定1次。采用丹迪Keypoint肌電圖/誘發(fā)電位儀進(jìn)行檢測(cè)，受試者平臥于床上，閉眼、放松，室溫25 ℃左右，指環(huán)電極置于右手示指，取頻率為100 次/s、持續(xù)時(shí)間為2 ms的矩形電脈沖，恒壓刺激，刺激強(qiáng)度以0.1 mA/s的梯度遞增。囑受試者在感到輕微發(fā)癢或顫動(dòng)時(shí)(軀體感覺閾)說“有”，刺激強(qiáng)度進(jìn)一步增加至感到刺痛時(shí)(PPT)說“?！?。

1.2.4各參數(shù)變化率的計(jì)算SPT、PPT、HAMD17及各因子分等參數(shù)變化率=(治療前后差值/治療前基礎(chǔ)值)×100%。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。組間比較采用χ2檢驗(yàn)、方差分析與最小顯著差數(shù)法(LSD-t)檢驗(yàn)及Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2　結(jié)果

2.1患者組治療前后HAMD17評(píng)分的變化患者組治療前后，HAMD17評(píng)分西酞普蘭組與文拉法新組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療前后兩組HAMD17焦慮/軀體化、阻滯、睡眠障礙、體質(zhì)量各因子分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2患者組治療前后SPT、PPT與對(duì)照組的比較治療前，西酞普蘭組和文拉法新組SPT、PPT的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.960、0.898)，SPT高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023、0.021)；PPT高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000、0.000)。治療后兩組SPT與對(duì)照組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.749)，但PPT仍高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000、0.001，見表2)。

2.3兩治療組治療前后SPT、PPT變化率的比較文拉法新組PPT平均變化率高于西酞普蘭組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 〔(15.76±11.19)% 比 (10.14±10.64)%，Z=-2.784，P=0.005〕，而兩組間SPT平均變化率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔(9.59±26.43)% 比 (6.48±22.77)%，Z=-1.367，P=0.172〕。

表1　患者組治療前后HAMD17評(píng)分及各因子分的比較分)

注：HAMD17=漢密爾頓抑郁量表

Table2Comparison of SPT，PPT among three groups before and after treatment

組別例數(shù)SPT治療前　　治療4周末PPT治療前　　治療4周末對(duì)照組35344±100344±1001343±3311343±331西酞普蘭組34403±117361±0871837±5711637±502文拉法新組33404±099359±1141852±4941550±426F值36330290130424463P值0030074900000014

注：SPT=感覺閥，PPT=痛覺閥

2.4相關(guān)性分析患者SPT、PPT與HAMD17總分均無相關(guān)性(P>0.05)；兩組內(nèi)SPT、PPT的變化率與HAMD17總分變化率及各因子分變化率均無相關(guān)性(P>0.05)。

3　討論

傷害性刺激(如電刺激)信息通過痛覺上行傳導(dǎo)通路經(jīng)由丘腦廣泛投射至大腦皮質(zhì)，進(jìn)而對(duì)刺激進(jìn)行感覺-識(shí)辨產(chǎn)生痛知覺，同時(shí)實(shí)現(xiàn)對(duì)該刺激的認(rèn)知評(píng)價(jià)及調(diào)制[6]。因此PPT測(cè)定可反映中樞對(duì)外源性疼痛刺激的處理能力，其變化也與注意力水平密切相關(guān)[7]。

本研究顯示，抑郁癥患者SPT、PPT異常升高，提示抑郁癥患者對(duì)傷害性刺激的敏感性降低，存在痛知覺加工的異常[8-9]，與既往研究結(jié)果一致[10-11]。有研究表明，抑郁癥患者存在“情緒環(huán)路”(邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路)的功能異常[8]，特別是其中的丘腦、皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)均參與了對(duì)痛覺信息的編碼及整合過程[1，12-13]。有研究認(rèn)為，抑郁癥的病理機(jī)制與痛覺調(diào)控機(jī)制的同源性[14]造成抑郁癥患者對(duì)疼痛刺激的編碼及整合功能的減弱[7]，可能是抑郁癥患者出現(xiàn)PPT升高的主要原因之一。但臨床上?？梢娨钟舭Y患者伴發(fā)慢性疼痛(或稱內(nèi)源性疼痛)，其主要機(jī)制在于痛覺中樞的下行抑制功能減弱、對(duì)疼痛的耐受性降低[15]，導(dǎo)致患者常出現(xiàn)過多的疼痛主訴，可見慢性疼痛與外源性刺激引起的急性疼痛在發(fā)生機(jī)制上并不相同。

抗抑郁藥對(duì)于PPT值的影響仍不明確[16]。本研究顯示，抗抑郁藥治療后患者的SPT、PPT值均有所下降。這一作用或與藥物對(duì)痛覺信息傳導(dǎo)通路中的神經(jīng)遞質(zhì)的影響有關(guān)。有研究認(rèn)為，五-羥色胺/去甲腎上腺素(5-HT/NE)為痛覺傳導(dǎo)通路中的主要神經(jīng)遞質(zhì)[15]，如前所述，該通路與“情緒環(huán)路”有部分的重疊，推測(cè)抗抑郁藥在調(diào)節(jié)與改善“情緒環(huán)路”中5-HT/NE能神經(jīng)元功能的同時(shí)，也對(duì)痛覺傳導(dǎo)通路中5-HT/NE能神經(jīng)元的功能產(chǎn)生類似作用，從而使抑郁癥患者對(duì)傷害性刺激的感覺-識(shí)辨功能增強(qiáng)，進(jìn)而使SPT、PPT的異常得以改善。

本研究顯示，文拉法新對(duì)抑郁癥患者PPT的影響優(yōu)于西酞普蘭。有研究表明，PPT值的變化與中樞5-HT系統(tǒng)的功能有關(guān)，但其功能的完整性有賴于NE系統(tǒng)的功能狀態(tài)，二者對(duì)外源性刺激信息的加工過程具有協(xié)同作用[16]。故推測(cè)，本研究中文拉法新通過對(duì)5-HT、NE的雙重再攝取作用同時(shí)增強(qiáng)了5-HT/NE通路的功能，進(jìn)而改善了中樞對(duì)傷害性刺激的感覺-識(shí)辨過程，使PPT值有所下降。有研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)損傷5-HT/NE通路可以阻斷抗抑郁的鎮(zhèn)痛作用[17]，具有5-HT/NE雙通道阻滯作用的抗抑郁藥米那普侖的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于5-HT再攝取抑制劑[18]，間接支持了本研究的推論。研究表明，抑郁癥患者的注意功能降低可能是其PPT升高的又一原因[7]，且文拉法新對(duì)抑郁癥患者注意功能改善的作用強(qiáng)于5-HT再攝取抑制劑[19]，以此也可以理解本研究中文拉法新對(duì)抑郁癥患者PPT的下調(diào)作用顯著強(qiáng)于西酞普蘭。而既往有研究顯示文拉法新對(duì)正常人群的PPT則無顯著影響[20]，可能與正常人群的注意功能相對(duì)完好有關(guān)。

本研究中，患者SPT、PPT的異常程度與HAMD17及各因子分無相關(guān)性，治療后抑郁癥患者PPT的異常雖較治療前趨于正常，但仍有異于對(duì)照組；且PPT的變化率與HAMD17及各因子減分率相關(guān)性并不顯著，這可能與本研究時(shí)程較短(4周)有關(guān)；當(dāng)然，也不能排除患者SPT、PPT的異常為抑郁癥患者的一個(gè)特征性改變，而抗抑郁藥對(duì)痛知覺加工的影響可能是獨(dú)立于抑郁癥狀的改善。

綜上所述，抑郁癥患者對(duì)痛覺加工的異常在抗抑郁藥治療后可獲改善，但不同作用機(jī)制的藥物間存在差異，文拉法新的作用優(yōu)于西酞普蘭。而這一差異也為探索不同作用機(jī)制的抗抑郁藥物對(duì)痛覺加工功能的影響提供了一個(gè)新思路。本研究的局限性在于并未對(duì)受試者進(jìn)行穩(wěn)定的閾上刺激獲得痛覺耐受閾值來進(jìn)一步比較兩種藥物作用的差異，有必要在未來的研究中做進(jìn)一步探討。

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