急性腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊類型與內(nèi)臟脂肪素的相關(guān)性研究

杜愛(ài)玲，趙海港，盧 紅，張 帆，張留莎

隨著我國(guó)人口的老齡化，腦血管病的發(fā)病率正在逐年提高，尤以缺血性腦卒中最為常見(jiàn)，占腦血管病的60%～70%。目前治療方法局限，治愈率低，幸存患者一般遺留后遺癥，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。腦梗死的發(fā)病受多重因素影響，其中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成是重要的發(fā)病原因之一[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪素參與機(jī)體炎性應(yīng)答、能量代謝及免疫反應(yīng)等調(diào)節(jié)過(guò)程[2]，與動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成有著密切的關(guān)系。但目前有關(guān)血清內(nèi)臟脂肪素與腦梗死動(dòng)脈斑塊關(guān)系的研究尚少，本研究探討急性腦梗死患者血清內(nèi)臟脂肪素與頸動(dòng)脈斑塊、血糖、血壓、血脂、體質(zhì)指數(shù)的相關(guān)性，評(píng)估內(nèi)臟脂肪素在腦梗死發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用及臨床意義。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選擇在新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院及新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者113例，符合2005年中國(guó)衛(wèi)生部疾病控制司中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)腦血管病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。對(duì)照組為同期來(lái)醫(yī)院體檢的健康人員31例。

1.2分組研究組：急性腦梗死患者113例，男59例，女54例，年齡42～79歲，平均年齡為(62±9)歲。通過(guò)頸動(dòng)脈彩超將腦梗死組分為3個(gè)亞組，無(wú)斑塊(NP)組39例，男20例，女19例，平均年齡為(61±8)歲；穩(wěn)定斑塊(SP)組34例，男17例，女17例，平均年齡為(62±9)歲；不穩(wěn)定斑塊(VP)組40例，男22例，女18例，平均年齡為(64±9)歲。對(duì)照組：同期來(lái)醫(yī)院的健康體檢人員31例，其中男17例，女14例，平均年齡為(61±9)歲，均為空腹。經(jīng)顱腦CT和(或)MRI檢查無(wú)梗死者。詳細(xì)詢問(wèn)、記錄發(fā)病的危險(xiǎn)因素，包括糖尿病、高血壓、吸煙、飲酒史，并測(cè)量體質(zhì)指數(shù)(BMI)。所有研究對(duì)象入院后均進(jìn)行血壓(BP)、空腹血糖(FBG)、血脂、腎功能、肝功能、頸動(dòng)脈彩超檢查。急性腦梗死組的3個(gè)亞組與對(duì)照組在年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)方面具有均衡性。

1.3研究方法

1.3.1頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)采用美國(guó)GE公司的彩色多普勒超聲儀，檢查全部研究對(duì)象雙側(cè)頸總動(dòng)脈(CCA)、頸動(dòng)脈分叉部(CCAB)、頸內(nèi)動(dòng)脈(ICA)和椎動(dòng)脈(VA)，判斷有無(wú)斑塊，并診斷斑塊性質(zhì)。血管局部隆起、增厚，向管腔內(nèi)突出，內(nèi)中膜厚度≥1.2 mm視為斑塊形成。根據(jù)斑塊形態(tài)學(xué)和回聲特點(diǎn)將斑塊分為四種類型[4]：扁平斑、硬斑、潰瘍斑和軟斑。潰瘍斑、軟斑是VP；扁平斑、硬斑是SP，不易破裂脫落。根據(jù)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊超聲檢查結(jié)果將急性腦梗死組分為3個(gè)亞組，即VP組、SP組和NP組。所有研究對(duì)象彩色超聲檢查均在入院兩天內(nèi)或體檢當(dāng)天完成。

1.3.2標(biāo)本的采集和處理所有患者分別于入院次日和第14 d清晨空腹取肘靜脈血3 ml，對(duì)照組體檢時(shí)取肘靜脈血3 ml。置于無(wú)菌離心管內(nèi)，2 000 r/min離心，收集血清1.0 ml，存于-70 ℃低溫冰箱中待測(cè)。空腹血送檢驗(yàn)科檢測(cè)血脂、FBG等生化指標(biāo)。

1.3.3標(biāo)本的檢測(cè)利用內(nèi)臟脂肪素酶聯(lián)免疫試劑盒(96孔，原裝進(jìn)口)進(jìn)行檢測(cè)。將待測(cè)標(biāo)本在室溫平衡30 min，按次序分別加入標(biāo)準(zhǔn)品、樣品及酶標(biāo)記溶液，37 ℃孵育反應(yīng)1 h，充分清洗酶標(biāo)板5次，拍干，各孔加入顯色劑避光反應(yīng)15 min，加入50 μl終止液終止反應(yīng)，30 min內(nèi)在波長(zhǎng)450 nm的酶標(biāo)儀上讀取各孔的OD值，利用軟件計(jì)算得出數(shù)據(jù)。

2　結(jié)果

2.1腦梗死患者斑塊檢出率及斑塊性質(zhì)的比較急性腦梗死組113例患者檢出頸動(dòng)脈斑塊105枚，其中VP 54枚，SP 51枚，將6例即檢出SP又檢出VP的患者算入VP組。單發(fā)斑塊51例(51/113，45.1%)，多發(fā)斑塊23例(23/113，20.3%)。對(duì)照組檢出斑塊7例，均為穩(wěn)定斑塊。腦梗死組的斑塊檢出率為65.5%，對(duì)照組的斑塊檢出率為22.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.2，P<0.05)。

2.2各組血清內(nèi)臟脂肪素水平測(cè)定結(jié)果VP組發(fā)病48 h內(nèi)內(nèi)臟脂肪素水平高于SP組、NP組及對(duì)照組，14 d時(shí)高于NP組、對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；SP組發(fā)病48 h內(nèi)內(nèi)臟脂肪素水平高于NP組、對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見(jiàn)表1。)

2.3血清內(nèi)臟脂肪素水平與其他因素的相關(guān)性內(nèi)臟脂肪素與體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)，與血糖呈正相關(guān)。見(jiàn)表2。

表1　各組血清內(nèi)臟脂肪素水平的比較

注：VP=不穩(wěn)定斑塊，SP=穩(wěn)定斑塊，NP=無(wú)斑塊；★與對(duì)照組比較，P<0.05；◆與NP組比較，P<0.05；■與SP組比較，P<0.05

表2　血清內(nèi)臟脂肪素水平與其他因素的相關(guān)性

注:BMI=體質(zhì)指數(shù)，CHO=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，ApoA=載脂蛋白A，ApoB=載脂蛋白B

3　討論

隨著人們對(duì)脂肪組織內(nèi)分泌作用的認(rèn)識(shí)不斷加深以及脂肪組織內(nèi)分泌學(xué)的深入發(fā)展，內(nèi)臟脂肪素等脂肪因子漸成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。內(nèi)臟脂肪素與炎性反應(yīng)、微血管病變、動(dòng)脈粥樣硬化及粥樣斑塊的形成關(guān)系密切，內(nèi)臟脂肪素可以直接或者間接影響血管內(nèi)皮功能，成為腦梗死的危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者無(wú)論是斑塊檢出率還是VP檢出率均高于對(duì)照組。毋庸置疑，腦梗死最常見(jiàn)的原因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈硬化斑塊是動(dòng)脈狹窄的重要原因。因此判定頸動(dòng)脈粥樣硬化以及粥樣硬化的程度具有重要的臨床意義。動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成致使腦梗死的機(jī)制可能是[5-6]：(1)血栓形成，動(dòng)脈粥樣斑塊的破裂出血，啟動(dòng)凝血機(jī)制，形成新鮮血栓[7]；(2)動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞：不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣斑塊脫落，隨血流向遠(yuǎn)端，堵塞血管；(3)低灌注：大動(dòng)脈狹窄后會(huì)造成遠(yuǎn)端動(dòng)脈內(nèi)壓力降低，使該動(dòng)脈供血區(qū)尤其是交界區(qū)血流灌注降低；(4)血流低灌注與動(dòng)脈-動(dòng)脈微栓塞的共同作用；(5)倒血形成；(6)隨著動(dòng)脈粥樣斑塊的不斷增大，直接堵塞血管。

本研究中，發(fā)病48 h內(nèi)腦梗死患者血清內(nèi)臟脂肪素水平高于對(duì)照組，各亞組血清內(nèi)臟脂肪素水平高于對(duì)照組，斑塊組內(nèi)臟脂肪素水平高于NP及對(duì)照組。目前研究顯示，在腦梗死患者的頸動(dòng)脈斑塊中內(nèi)臟脂肪素的表達(dá)增加[8]，動(dòng)脈粥樣硬化癥狀明顯的患者血漿內(nèi)臟脂肪素水平較癥狀不明顯者升高[9-10]，本研究亦支持該結(jié)論。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，隨著動(dòng)脈粥樣硬化程度的加重，血清內(nèi)臟脂肪素的水平呈進(jìn)行性升高，表明內(nèi)臟脂肪素的升高與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。經(jīng)治療后，斑塊組內(nèi)臟脂肪素水平較剛?cè)朐簳r(shí)降低，表明腦梗死發(fā)病初期存在高內(nèi)臟脂肪素血癥，高內(nèi)臟脂肪素血癥可能是腦梗死的危險(xiǎn)因素，提示內(nèi)臟脂肪素的水平可作為預(yù)測(cè)腦梗死及預(yù)后的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)VP組發(fā)病48 h內(nèi)血清內(nèi)臟脂肪素水平高于SP組，有差異，進(jìn)一步說(shuō)明內(nèi)臟脂肪素與斑塊的有無(wú)及性質(zhì)有關(guān)。亦支持Dahl等[11]的觀點(diǎn)：內(nèi)臟脂肪素是不穩(wěn)定粥樣斑塊內(nèi)泡沫細(xì)胞中的一種炎性因子，在斑塊不穩(wěn)定性中可能產(chǎn)生作用。本研究進(jìn)一步證實(shí)血清內(nèi)臟脂肪素在動(dòng)脈粥樣硬化、粥樣斑塊及在腦梗死的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要的角色。其機(jī)制可能為：(1)研究表明，內(nèi)臟脂肪素是一種新型的促炎因子，其血清水平與白介素6(IL-6)和全身性炎性標(biāo)志物超敏C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)[12]。而炎性反應(yīng)可誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定，觸發(fā)急性缺血性腦卒中的發(fā)生。(2)血漿內(nèi)臟脂肪素水平與血管內(nèi)皮舒張功能呈負(fù)相關(guān)，可能通過(guò)抑制擴(kuò)張血管物質(zhì)一氧化氮酶損傷內(nèi)皮功能，導(dǎo)致血管病變[13]，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成。(3)內(nèi)臟脂肪素能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放各種炎性因子，可以通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶誘導(dǎo)血管生成，誘導(dǎo)動(dòng)脈硬化斑塊破裂及血栓形成。

本研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪素與體質(zhì)指數(shù)和血糖呈正相關(guān)，與年齡、血壓、血脂等無(wú)相關(guān)性。Haider等[14]發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童血漿內(nèi)臟脂肪素濃度高于正常體質(zhì)量?jī)和?，血漿內(nèi)臟脂肪素水平與體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)，本研究結(jié)果支持此觀點(diǎn)。有研究表明內(nèi)臟脂肪素能夠促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素及影響胰島素的敏感性，從而降低血糖；而Erdem等[15]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的血漿內(nèi)臟脂肪素水平高于對(duì)照組，有理由相信內(nèi)臟脂肪素可能影響胰島素分泌，從而影響血糖水平。本研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪素與血脂水平無(wú)相關(guān)性，支持血漿內(nèi)臟脂肪素水平與機(jī)體總脂肪量相關(guān)，而與內(nèi)臟脂肪含量多少無(wú)關(guān)這一觀點(diǎn)[16]。內(nèi)臟脂肪素通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分裂周期以及對(duì)脂肪細(xì)胞的一種旁分泌作用促進(jìn)脂肪組織分化。本研究提示超重和血糖升高為腦梗死的危險(xiǎn)因素，可能與內(nèi)臟脂肪素的作用有關(guān)，但是相關(guān)機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。

近幾年來(lái)越來(lái)越多的研究證實(shí)內(nèi)臟脂肪素與動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊性質(zhì)關(guān)系密切，因此抑制內(nèi)臟脂肪素的作用可能成為防治動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管病發(fā)生的新靶點(diǎn)。隨著內(nèi)臟脂肪素基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入，將為腦血管病的防治帶來(lái)新的前景。由于本研究樣本量有限，研究對(duì)象居住地區(qū)局限，關(guān)于內(nèi)臟脂肪素與動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊形成與破裂、腦梗死的相互關(guān)系及作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究闡明。

1劉宏斌.缺血性腦血管病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊分布特點(diǎn)及預(yù)后[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，14(32)：3089-3090.

2Filippatos TD，Randeva HS，Derdemezis CS，et al.Visfatin/PBEF and atherosclerosis-related diseases[J].Curr Vasc Pharmacol，2010，8(1):12-28.

3饒明俐.《中國(guó)腦血管病防治指南》摘要(三) [J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2006，23(1)：4-8.

4Hammarstedt A，Pihlajamaki J，Rotter Sopasakis V，et al.Visfatin is an adipo-kine，but it is not regulated by thiazolidinedione[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91(3):1181-1184.

5王占強(qiáng),李葉丹,李春宇，等.中國(guó)人群頸動(dòng)脈粥樣硬化與腦梗死復(fù)發(fā)關(guān)系的Meta分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13(7)：2187.

6Wang YH，Zheng QC，Yuan GX，et al.The application of ultrasound B-flow imaging in detection of carotid atherosclerotic micro-vessel with ischemic cerebrovascular disease[J].Saudi Med J，2012，33(10):1080-1086.

7Otero M，lago R，Gomez R，et al.Changes in plasma levels of fat-derived hormones adiponectin，leptin，resistin，and visfatin in patients with rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2006，65(9):1198-1201.

8Tanaka M，Nozaki M，F(xiàn)ukuhara A，et al.Visfatin is released from 3T3-L1 adipocytes via a non-classical pathway[J].Biochem Biphys Res Commun，2007，359(2):194-201.

9Mazaherioun M，Hosseinzadeh-Attar MJ，Janani L，et al.Elevated serum visfatin levels in patients with acute myocardial infarction[J].Arch Iran Med，2012，15(11):688-692.

10Liu SW，Qiao SB，Yuan JS，et al.Association of plasma visfatin levels with inflammation，atherosclerosis and acute coronary syndromes(ACS) in humans[J].Clin Endocrinol(Oxf)，2009，71(2):202-207.

11Dahl TB，Yndestad A，Skjelland M，et al.Increased expression of visfatin in macrophages of human unstable carotid and coronary atherosclerosis:Possible role in inflammation and plaque destabilization[J].Circulation，2007，115(8):972-980.

12Cekmez F，Canpolat FE，Cetinkaya M，et al.Diagnostic value of resistin and visfatin，in comparison with C-reactive protein，procalcitonin and interleukin-6 in neonatal sepsis[J].Eur Cytokine Netw，2011，22(2):113-117.

13Adya R，Tan BK，Punn A，et al.Visfatin induces human endothelial VEGF and MMP-2/9 production via MAPK and PI3K/Akt signaling pathways:Novel insights into visfatin-induced angiogenesis[J].Cardiovasc Res，2008，78(2):356-365.

14Haider DG，Holzer G，Schaller G，et al.The adipokine visfatin is markedly elevated in obese children[J].J Pediatr Gastroenterol Nutr，2006，43(4):548-549.

15Erdem G，Dogru T，Tasci I，et al.The effects of pioglitazone and metformin on plasma visfatin levels in patients with treatment naive type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract，2008，82(2):214-218.

16李素芳，任偉.內(nèi)臟脂肪素與糖脂代謝的聯(lián)系[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13(36):4161-4163.