咳嗽變異性哮喘患兒白三烯水平與白三烯受體拮抗劑療效的相關(guān)研究

袁新華 王紅麗 施旭斌 文革生 翁學(xué)軍 趙子充 李海燕

咳嗽變異性哮喘患兒白三烯水平與白三烯受體拮抗劑療效的相關(guān)研究

袁新華 王紅麗 施旭斌 文革生 翁學(xué)軍 趙子充 李海燕

目的探討不同白三烯（LT）水平的咳嗽變異性哮喘（CVA）患兒接受白三烯受體拮抗劑（LTRA）治療后體內(nèi)LT水平變化與臨床療效的關(guān)系。方法以本地300例同年齡兒童所測定的尿LTE4值（25.17±14.26）ng/L作為基礎(chǔ)對(duì)照，將使用LTRA孟魯司特治療的67例CVA患兒按LTE4水平是否高于基礎(chǔ)對(duì)照水平的2SD，分成LTRA-高（H）組25例和LTRA-低（L）組42例，治療1個(gè)月后觀察尿LTE4水平變化和臨床療效；采用相同方法將使用吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）氟替卡松治療的60例患兒分成ICS-H組20例和ICS-L組40例進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果所有CVA患兒尿LTE4水平與基礎(chǔ)對(duì)照相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）；在接受2種不同方法治療1個(gè)月后，LTRA-H組、LTRA-L組和ICS-H組患兒尿LTE4水平均有明顯下降（均P＜0.05），但I(xiàn)CS-L組無明顯變化（P＞0.05）。LTRA組與ICS組總體療效相當(dāng)（P＞0.05）；LTRA-H組療效優(yōu)于LTRA-L組（P＜0.05），LTRA-L組與ICS-H組、ICS-L組療效均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。結(jié)論CVA患兒采用LTRA和ICS治療總體療效相當(dāng)；體內(nèi)LT水平與LTRA臨床療效密切相關(guān)，LT水平高者療效優(yōu)于低者；尿LTE4檢測可以作為臨床選用LTRA的指標(biāo)。

咳嗽變異性哮喘 尿白三烯E4白三烯受體拮抗劑 吸入糖皮質(zhì)激素

【 Abstract】 ObjectiveTo explore the changes of leukotriene levels in vivo and clinical efficacy after accetping the treatment of leukotriene receptor antagonist(LTRA)in the cough variant asthma(CVA)children who have different levels of leukotriene.MethodsPut urinary leukotriene E4(LTE4)(25.17±14.26)ng/L as the basis for the control,the value of the basis for the control comes from 300 local children in the same age.Put+2SD as a standard,67 cases of CVA who received the treatment of LTRA-montelukast,were divided into high LTRA group(LTRA-H)25 cases and low LTRA group(LTRA-L)42cases.Observed the the change of urinary LTE4levels and clinical efficacy after a month.Grouped with the same method,60 cases of CVA who received the treatment of inhaled corticosteroids（ICS）-fluticasone,were divided into high-ICS group(ICS-H)20 cases and low-ICS group(ICS-L)40 cases.ResultsThere have significant difference in urinary LTE4between CVA children and the basis for the control(P＜0.05);After a month,the urinary LTE4levels in the LTRA-H、LTRA-L、ICS-H were significantly reduced after accepting the two different treatment(P＜0.05),But the ICS-L did not change significantly(P＞0.05);The overall efficacy of the LTRA and the ICS group have no difference(P＞0.05).Efficacy of LTRA-H is better than LTRA-L(P＜0.05),but there have no difference between LTRA-L、ICS-H and ICS-L(P＞0.05).ConclusionThe overall efficacy is quite after the CVA were treated with LTRA and ICS.Leukotriene levels in vivo and the LTRA clinical efficacy are closely related.Leukotriene levels as high as more effective than the low level of.The urinary LTE4can be used as a predictor of the clinical selection of LTRA.

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）作為支氣管哮喘中的一種特殊類型，是兒童慢性咳嗽最常見的原因之一。近年的研究發(fā)現(xiàn)，炎性介質(zhì)中白三烯（leukotriene，LT）在支氣管哮喘慢性氣道炎癥過程中起十分關(guān)鍵的作用。白三烯受體拮抗劑（leukotriene receptor antagonist，LTRA）由于有較好的安全性與耐受性，且服用方便，口感較好，適合長期服用，治療的依從性好，醫(yī)生和患者的接受程度很高，在門診使用很普遍。在國外LTRA的使用率也在逐年增加，特別是一些輕型的哮喘[1-2]。但是部分CVA患兒在服用LTRA1～2個(gè)月后，咳嗽癥狀并沒有得到有效控制。本研究探討了CVA患兒體內(nèi)LT水平高低與LTRA療效的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2010-06—2012-06我院哮喘門診收治的CVA患兒，均符合我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[3]中CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。剔除不符合研究設(shè)計(jì)要求的病例后共選擇127例，其中男75例，女52例；年齡3～10歲，平均6.52歲。選取同時(shí)期本地區(qū)幼兒園、小學(xué)的學(xué)齡前和學(xué)齡兒童共300例作為基礎(chǔ)對(duì)照組，其中男179例，女121例，年齡3～12歲，平均6.78歲。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室方法 取患兒晨尿5ml，2 000 r/min離心后留取1ml上清液，標(biāo)本置-20℃冰箱中待檢。LTE4檢測采用美國Rapidbio公司生產(chǎn)的人半胱氨酰白三烯E4酶聯(lián)免疫分析試劑盒。入選的基礎(chǔ)對(duì)照組兒童留取同1d的晨尿標(biāo)本2份，共600份標(biāo)本，以測定的尿LTE4平均濃度為依據(jù)，進(jìn)行病例分組。

1.2.2 病例分組 127例CVA患兒采用簡單隨機(jī)法分為LTRA組67例和吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）組60例，根據(jù)測定的尿LTE4結(jié)果與基礎(chǔ)對(duì)照組比較，按是否高于基礎(chǔ)對(duì)照組水平的2SD再次將67例LTRA組患兒分為LTRA-高（H）組25例、LTRA-低（L）組42例；同時(shí)將60例ICS組患兒分為ICS-H組20例、ICS-L組40例。

1.2.3 藥物治療 LTRA組口服孟魯司特鈉咀嚼片，＜6歲服4mg，≥6歲服5mg，每晚1次，臨睡前嚼服。ICS組吸入丙酸氟替卡松氣霧劑（125μg/噴）每次1噴，早晚各1次，＜6歲者用儲(chǔ)霧罐輔助吸入。治療開始后所有患兒服用支氣管舒張劑鹽酸丙卡特羅（0.15mg/30ml），每次0.25ml/kg，1次/12h，共3d。

1.2.4 尿LTE4監(jiān)測 所有患兒在治療后1個(gè)月再次檢測尿LTE4，與治療前所測得結(jié)果作對(duì)照分析。

1.2.5 臨床療效判定 在觀察治療的1個(gè)月內(nèi)咳嗽癥狀消失，無夜間以及活動(dòng)后咳嗽癥狀，運(yùn)動(dòng)不受限制；或咳嗽癥狀較前緩解，偶有夜間及活動(dòng)后咳嗽癥狀，運(yùn)動(dòng)后咳嗽加劇為有效。而咳嗽較前無減少，甚至反復(fù)加重，仍有夜間及活動(dòng)后咳嗽癥狀，運(yùn)動(dòng)受限為無效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 患兒治療前尿LTE4水平和基礎(chǔ)對(duì)照組比較 127例CVA患兒治療前尿LTE4水平25～100ng/L，平均（43.02±21.73）ng/L；基礎(chǔ)對(duì)照組300例兒童尿LTE4測定值12～70ng/L，平均（25.17±14.26）ng/L；兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。

2.2 LTRA組和ICS組治療前后總體尿LTE4比較LTRA組67例治療前尿LTE4平均（44.34±22.23）ng/L，治療后1個(gè)月為（31.10±10.86）ng/L，治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。ICS組60例治療前尿LTE4平均（41.55±21.17）ng/L，治療后1個(gè)月（37.02±18.80）ng/L，治療前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。兩組治療前尿LTE4無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.3 各組治療前后尿LTE4變化 見表1。

表1 各組患兒治療前后尿LTE4的變化（ng/L）

從表1中可見，只有ICS-L組治療前后尿LTE4水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而其它各組尿LTE4治療前后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。

2.4 各組患兒臨床療效比較 見表2。

表2 各組患兒臨床療效比較[（例）%]

由表2可見，治療1個(gè)月后，LTRA組有效53例，有效率為79.1%；ICS組有效53例，有效率為88.3%，兩組總體療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=2.70，P＞0.05）。LTRA-H組與LTRA-L組療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=4.66，P＜0.05）；與ICS-H組、ICS-L組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.790、1.196，均P＞0.05）。LTRA-L組與ICS-H組、ICS-L組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.660、1.330，均P＞0.05）。ICS-H與ICS-L組間療效比較，也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.84，P＞0.05）

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，CVA是一種由嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥，這種慢性炎癥使易感者對(duì)各種激發(fā)因素存在氣道高反應(yīng)性，同時(shí)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)也參與其發(fā)病過程，但程度較典型哮喘輕。研究已證實(shí)CVA是由多因素引起的，并且具有一定的遺傳傾向性。CVA是以可逆性氣道阻塞、氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥為特征的變態(tài)反應(yīng)性疾病，其中以氣道炎癥為最主要，并決定氣道阻塞和氣道高反應(yīng)性的程度[4]。隨著近年來對(duì)哮喘的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)有多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)參與了哮喘的發(fā)病機(jī)制，LT是其中重要的炎性介質(zhì)之一，其在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用已被確定[5]。

炎癥細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）被激活后，細(xì)胞膜磷脂被磷脂酶A2裂解為花生四烯酸（AA），AA在5-脂氧酶作用下生成LTA4，再經(jīng)水解酶作用生成LTB4；或在LTC4合成酶的作用下與谷胱甘肽結(jié)合形成LTC4。LTC4可進(jìn)一步由γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶催化，脫去一個(gè)分子的谷氨酸形成LTD4。LTD4在脫肽酶作用下轉(zhuǎn)化為LTE4[6-7]。LTC4、LTD4及LTE4因其分子式中的C-6位上都含有一個(gè)半胱氨酰及硫酯肽鍵，因此統(tǒng)稱為半胱氨酰白三烯（CysLTs）。LTE4是LT在尿液中重要的代謝產(chǎn)物，尿LTE4以占體內(nèi)LT含量的4%～7%的比例相對(duì)穩(wěn)定排泄，因此可以用來檢測并幫助判斷人體內(nèi)LT的水平[8]。

本研究顯示，CVA患兒尿LTE4水平與基礎(chǔ)對(duì)照組存在顯著差異，這也從一個(gè)側(cè)面反映了LT在哮喘發(fā)生機(jī)制中的作用。研究表明，不論在哮喘發(fā)作期還是緩解期，患者體內(nèi)LT水平均高于健康對(duì)照組，提示LT可以作為評(píng)估兒童哮喘氣道炎癥和高反應(yīng)性的指標(biāo)[9]。但是，本研究127例患者中，尿LTE4水平低者占大多數(shù)（82/ 127，64.6%），這也說明LT可能只是哮喘發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)方面。

從總體來看，兩組CVA患兒在口服孟魯司特和吸入氟替卡松治療前后尿LTE4水平均存在明顯的變化，這一結(jié)果與曾令梅等[10]的研究結(jié)果一致。從各分組來看，其中尿LTE4水平高者無論是LTRA-H組還是ICS-H組，治療前后尿LTE4水平變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而尿LTE4水平低者，則出現(xiàn)2種結(jié)果：LTRA-L組在接受孟魯司特治療前后尿LTE4變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而ICS-L組吸入氟替卡松治療前后，尿LTE4水平高低無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

在治療CVA的過程中，LTRA與傳統(tǒng)的ICS總體療效相當(dāng)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明ICS和LTRA均能有效控制CVA患兒的咳嗽癥狀，這與當(dāng)前國內(nèi)外的觀點(diǎn)一致[11-12]。但是本研究還發(fā)現(xiàn)，不同LT水平的CVA患兒對(duì)LTRA的療效不盡相同，LTRA-H組療效優(yōu)于LTRA-L組，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明LTRA的療效與患兒體內(nèi)LT水平密切相關(guān)，體內(nèi)LT水平高者對(duì)LTRA更敏感。此結(jié)果一方面說明LTRA與ICS在CVA治療中的機(jī)制不同；另一方面則說明，結(jié)合本地區(qū)特點(diǎn)，以尿LTE4水平高低來指導(dǎo)臨床治療方案的選擇具有一定的可行性。測量尿LTE4是一種敏感、無損傷的方法，可作為如空氣污染、病毒性感染時(shí)是否引發(fā)哮喘發(fā)作的敏感的生物標(biāo)記物[13]。CVA患兒體內(nèi)LT水平高低與LTRA孟魯司特療效相關(guān)性的研究目前文獻(xiàn)報(bào)道少，因此，這種現(xiàn)象是一個(gè)偶發(fā)現(xiàn)象還是普遍存在不得而知，是否與地域、季節(jié)、年齡等因素有關(guān)，尚有待多中心研究。

綜上所述，本組研究發(fā)現(xiàn)CVA患兒尿LTE4水平顯著高于基礎(chǔ)對(duì)照；LTRA的療效與患兒體內(nèi)LT水平相關(guān)，體內(nèi)LTE4水平高者應(yīng)用LTRA療效優(yōu)于水平低者；無論體內(nèi)LT水平高低，ICS治療療效相當(dāng)。尿LTE4檢測有助于臨床治療方案的選擇。但本次研究的治療周期相對(duì)較短，樣本量偏小，加上目前市場上尿LTE4檢測試劑盒品種較多，不同研究所測定的結(jié)果有一定的差異，故其結(jié)論的科學(xué)性需要進(jìn)一步論證。

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Correlational study of leukotriene receptor antagonists efficacy in cough variant asthma children with different leukotriene

Cough variant asthma Urinary leukotriene E4Leukotriene receptor antagonists Inhaled corticosteroids

2012-12-13）

（本文編輯：胥昀）

湖州市科技局一般科研項(xiàng)目（2010YSB11）

313000 湖州市婦幼保健院兒科（袁新華、王紅麗、文革生、翁學(xué)軍、趙子充），檢驗(yàn)科（施旭斌、李海燕）

袁新華，E-mail:yuanxh1970@163.com