大腸埃希菌耐藥性與抗菌藥物使用量的相關(guān)性分析

展冠軍，繆玉山，詹 瑩，厲偉蘭

近年來(lái)，由于抗菌藥物的耐藥問(wèn)題日趨嚴(yán)重，衛(wèi)生部、省衛(wèi)生廳以及各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)都規(guī)定了抗菌藥物的使用管理制度。為了觀(guān)察該制度的成效，通過(guò)調(diào)查醫(yī)療機(jī)構(gòu)控制抗菌藥物使用管理前后細(xì)菌耐藥性的變化，分析其耐藥率與抗菌藥物使用量的關(guān)系顯得尤為重要[1]。本研究通過(guò)對(duì)我院2009年1月—2011年12月臨床分離率較高的大腸埃希菌的耐藥性及10種抗菌藥物使用量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討大腸埃希菌的耐藥率與抗菌藥物使用量之間的相關(guān)性，證明我院自2010年下半年實(shí)施嚴(yán)格控制抗菌藥物的使用管理后，耐藥率明顯放緩，表明該項(xiàng)制度具有較好的效果。

1　資料與方法

1.1菌株來(lái)源2009上半年至2011年下半年我院住院患者的各類(lèi)臨床標(biāo)本分離而得的大腸埃希菌，菌株耐藥數(shù)據(jù)均每半年匯總一次。

1.2儀器和試劑法國(guó)梅里埃公司生產(chǎn)的Vitek-2 Compact 全自動(dòng)微生物鑒定藥敏檢測(cè)系統(tǒng)儀。

1.3研究方法細(xì)菌的分離培養(yǎng)按照全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行[2]，以及Vitek-2 Compact儀抗微生物藥物敏感性試驗(yàn)操作方法，儀器自動(dòng)分析抗菌藥物最小抑菌濃度(MIC)。藥敏結(jié)果判定符合美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(CLSL)2009年版、2010年版、2011年版標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于同一例患者多次培養(yǎng)出不同菌株的情況，要分析不同菌株所有的耐藥結(jié)果；刪除同一例患者多次培養(yǎng)出同種菌株的情況。質(zhì)控菌是大腸埃希菌ATCC25922。

1.4抗菌藥物使用統(tǒng)計(jì)從我院藥品管理系統(tǒng)查取2009年上半年至2011下半年住院患者注射用抗菌藥物使用量，與菌株耐藥數(shù)據(jù)同步按照每半年匯總一次。成人限定日劑量(DDD)采用WHO推薦的DDD值(http://www.whocc.no/atcddd)，若藥物未被收載則參照《新編藥物學(xué)》(第16版)和藥品說(shuō)明書(shū)確定。某一時(shí)期某藥用藥頻度(DDDs)=某藥某一時(shí)期銷(xiāo)售總量(g)/該藥的DDD值。某藥某一時(shí)期銷(xiāo)售總量是指對(duì)同一品種、不同規(guī)格、不同廠(chǎng)家，分別計(jì)算半年間其銷(xiāo)售總量(g)，最后求和得到該品種銷(xiāo)售總量(g)。DDDs可反映藥物的用藥頻度和用藥結(jié)構(gòu)變化，該值越大，反映醫(yī)生對(duì)該藥的選擇性?xún)A向越大。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用WHONET 5.3軟件及SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過(guò)SPSS 18.0軟件對(duì)3年以來(lái)每半年細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物的DDDs值的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)算出細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物DDDs值之間的Pearson相關(guān)系數(shù)r，r>0.8認(rèn)為它們兩者之間具有較強(qiáng)的相關(guān)性；r<0.3認(rèn)為它們兩者之間的相關(guān)性較弱。對(duì)相關(guān)系數(shù)r作統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，P<0.05代表該相關(guān)性具有顯著線(xiàn)性關(guān)系[3]。

2　結(jié)果

2.1抗菌藥物使用情況亞胺培南西司他丁在2009—2011年的用藥量呈上升趨勢(shì)。慶大霉素、左氧氟沙星的用藥量3年間變化不大。其余7種抗菌藥物(除頭孢他啶外)的用藥量在2009—2011年有共同特征：2009—2010年呈上升趨勢(shì)，2010年上半年或下半年用量達(dá)到最高峰，2011上半年或下半年用量快速下降。2009—2011年10種抗菌藥物的DDDs見(jiàn)表1。

2.2大腸埃希菌耐藥率的變化2009—2011年每個(gè)半年度以來(lái)，大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率明顯下降，對(duì)亞胺培南西司他丁始終保持高度敏感，但在2009年下半年、2010年下半年均檢出耐藥菌株。頭孢他啶、頭孢吡肟的耐藥率下降趨勢(shì)較為明顯。慶大霉素、左氧氟沙星的耐藥率各半年度基本保持有限波動(dòng)。頭孢唑林、頭孢他啶、頭孢曲松、氨曲南、環(huán)丙沙星的耐藥率在2010年下半年達(dá)到頂峰，均超過(guò)70%，2011年上半年、2011年下半年逐漸下降，頭孢唑林、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南在2011年下半年的耐藥率下降到3年來(lái)的最低點(diǎn)。2009—2011年大腸埃希菌耐藥率變化見(jiàn)表2。

2.3抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌對(duì)其耐藥率的相關(guān)性對(duì)每一種抗菌藥物的耐藥率和其DDDs進(jìn)行相關(guān)性分析顯示，大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松、頭孢吡肟、氨曲南的耐藥率與其DDDs存在相關(guān)關(guān)系。大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率與其DDDs呈弱負(fù)相關(guān)(r=-0.369,P>0.05)外，其余為正相關(guān)。大腸埃希菌對(duì)頭孢吡肟的耐藥率與其DDDs呈強(qiáng)正相關(guān)(r=0.852,P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)頭孢曲松(r=0.755,P>0.05)、氨曲南(r=0.599,P>0.05)的耐藥率與其DDDs呈中等相關(guān)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？咕幬顳DDs與大腸埃希菌對(duì)其耐藥率的相關(guān)性見(jiàn)表3。

表1　2009—2011年10種抗菌藥物的DDDs

注：DDDs=用經(jīng)頻率

表3　抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌對(duì)其耐藥率的相關(guān)性(n=6)

2.4抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌對(duì)其他抗菌藥物耐藥率的相關(guān)性分別檢測(cè)1種抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌對(duì)其他9種抗菌藥物耐藥率的相關(guān)性，結(jié)果顯示：頭孢他啶DDDs與大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率高度相關(guān)，與對(duì)左氧氟沙星的耐藥率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.857,P=0.029)，與對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率呈正相關(guān)(r=0.896,P=0.016)，與對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈正相關(guān)(r=0.935,P=0.006)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。頭孢吡肟DDDs與大腸埃希菌對(duì)頭孢他啶、氨曲南的耐藥率高度相關(guān)，與對(duì)頭孢他啶的耐藥率呈正相關(guān)(r=0.897,P=0.015)，與對(duì)氨曲南的耐藥率呈正相關(guān)(r=0.951,P=0.004)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。環(huán)丙沙星DDDs與大腸埃希菌對(duì)頭孢他啶(r=0.882,P=0.020)、氨曲南(r=0.923,P=0.009)、頭孢吡肟(r=0.842,P=0.036)的耐藥率呈正相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。慶大霉素DDDs與大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈正相關(guān)(r=0.982,P=0.000)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　討論

3.1我院抗菌藥物使用情況分析2009—2011年6個(gè)半年度內(nèi)，10種常用抗菌藥物中慶大霉素、左氧氟沙星DDDs變化不大，但亞胺培南西司他丁3年間DDDs呈上升趨勢(shì)，其余抗菌藥物(除頭孢他啶外)DDDs變化趨勢(shì)基本相似：2010年達(dá)到最高峰，2011年呈下降趨勢(shì)。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是：2011年10月14日，繼出臺(tái)被稱(chēng)為“史上最嚴(yán)”的抗菌藥物臨床管理辦法后，衛(wèi)生部開(kāi)始在全國(guó)范圍內(nèi)對(duì)抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)行專(zhuān)項(xiàng)整治，設(shè)定了嚴(yán)格的抗菌藥物管理指標(biāo)。早在2011年上半年，我省就開(kāi)展了抗菌藥物使用專(zhuān)項(xiàng)整治行動(dòng)，省衛(wèi)生廳要求二級(jí)以上綜合醫(yī)院，今年內(nèi)抗菌藥物收入占醫(yī)院藥品收入的比例要下降10%以上。2011年5月份，我省下發(fā)了“江蘇省抗菌藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)項(xiàng)檢查活動(dòng)實(shí)施方案通知”，要求各家醫(yī)院必須嚴(yán)格控制抗菌藥物的采購(gòu)品種和數(shù)量。我院積極響應(yīng)衛(wèi)生部、省衛(wèi)生廳的要求，從2010年下半年開(kāi)始加強(qiáng)了對(duì)醫(yī)院抗菌藥物的使用管理，每個(gè)季度分別對(duì)門(mén)診、急診、住院3個(gè)部門(mén)的抗菌藥物使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)使用數(shù)量排序前5位的藥物暫停使用3個(gè)月，對(duì)使用金額、使用數(shù)量排名前5位的醫(yī)生在全院公布名單。

3.2大腸埃希菌耐藥率變化分析目前已有大量的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道抗菌藥物的臨床用量的變化可能影響細(xì)菌的耐藥率[4-5]。本研究結(jié)果同樣顯示：大腸埃希菌對(duì)頭孢吡肟的耐藥率與其DDDs呈正相關(guān)。頭孢他啶DDDs與大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦、環(huán)丙沙星的耐藥率呈正相關(guān)；頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、慶大霉素DDDs與大腸埃希菌對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率呈正相關(guān)。這與國(guó)內(nèi)報(bào)道環(huán)丙沙星使用頻度可影響大腸埃希菌對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率[6]的結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，細(xì)菌耐藥率變遷與某一類(lèi)別抗菌藥物的使用存在相關(guān)性。因此，控制性使用抗菌藥物是遏制細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性以及恢復(fù)藥物敏感性的簡(jiǎn)單易行而又經(jīng)濟(jì)有效的方法。實(shí)行輪換使用不同抗菌藥物，可能是減少細(xì)菌耐藥率的有效措施之一。輪換使用抗菌藥物可以分散抗菌藥物選擇性壓力，但在實(shí)踐操作上藥物輪換的選擇與順序，用藥的時(shí)間周期，耐藥機(jī)制相同的同種品種如何安排等問(wèn)題還不能解答[7]。本研究顯示，大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率在6個(gè)半年度內(nèi)分別為：62.5%、32.7%、0.9%、7.3%、3.6%、2.1%，相差懸殊，這可能與從2010年起我院實(shí)行輪換使用不同抗菌藥物，哌拉西林他唑巴坦分別在2010-7-1至2010-9-30、2011-1-1至2011-3-31、2011-9-1至2011-12-31被停止使用有關(guān)。本研究顯示，大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率與其DDDs呈弱負(fù)相關(guān)，因此，選擇與耐藥率增長(zhǎng)呈負(fù)相關(guān)的抗菌藥物進(jìn)行輪換，有助于恢復(fù)細(xì)菌的敏感性。有文獻(xiàn)[8]報(bào)道產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌在對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的同時(shí)對(duì)氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)等也耐藥。第三代頭孢菌素的過(guò)度應(yīng)用是引起細(xì)菌產(chǎn)生多種新β-內(nèi)酰胺酶并導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的主要原因。這與本研究結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，大腸埃希菌對(duì)對(duì)亞胺培南西司他丁始終保持高度敏感，但在2009年下半年、2010年下半年均檢出耐藥菌株。孫景勇等[9]在衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)華東地區(qū)2006—2007年的耐藥監(jiān)測(cè)年度報(bào)道中指出，華東地區(qū)多所醫(yī)院出現(xiàn)了耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌。在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌及檸檬酸桿菌屬中存在質(zhì)粒介導(dǎo)的KPC-2型碳青霉烯酶。產(chǎn)Bush3組酶(金屬酶)的細(xì)菌對(duì)亞胺培南等碳青霉烯類(lèi)耐藥，故限制并合理使用該類(lèi)抗菌藥物，是控制細(xì)菌產(chǎn)生此類(lèi)耐藥酶的最主要措施。

3.3控制細(xì)菌耐藥的臨床治療對(duì)策細(xì)菌的高耐藥性已是我國(guó)目前面臨的一個(gè)嚴(yán)峻問(wèn)題。在廣譜、強(qiáng)效抗菌藥物過(guò)度應(yīng)用的持續(xù)壓力下易導(dǎo)致細(xì)菌變異或繼發(fā)產(chǎn)生條件耐藥菌。開(kāi)展抗菌藥物臨床合理應(yīng)用教育、加強(qiáng)臨床抗菌藥物應(yīng)用管理與細(xì)菌耐藥譜監(jiān)測(cè)、指導(dǎo)臨床合理用藥已成為當(dāng)前醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)刻不容緩的工作。

醫(yī)院作為實(shí)施控制性使用抗菌藥物的最重要的主體，應(yīng)對(duì)住院醫(yī)師、主治醫(yī)師、副主任醫(yī)師、主任醫(yī)師等開(kāi)藥權(quán)限采取分級(jí)管理的模式。每一層級(jí)的醫(yī)生被限定了開(kāi)藥的種類(lèi)，一旦超越了醫(yī)生級(jí)別的用藥，一定要向上級(jí)匯報(bào)，采用三級(jí)查房制度，經(jīng)過(guò)開(kāi)會(huì)討論，最終確定用藥方案。臨床醫(yī)生不能依靠經(jīng)驗(yàn)性用藥，必須根據(jù)患者癥狀、體征及血等檢查結(jié)果，初步診斷為細(xì)菌性感染者才能用抗菌藥物。作為患者：對(duì)抗菌藥物要有正確的認(rèn)識(shí)，很多人對(duì)抗菌藥物使用存在誤區(qū)，認(rèn)為抗菌藥物是萬(wàn)能的，例如病毒性感冒也要求使用抗菌藥物。要提高抗

菌藥物用藥的依從性，有的人使用抗菌藥物有了一點(diǎn)效果就停藥不但治不好病，即便已經(jīng)好轉(zhuǎn)的病情也可能因?yàn)闅堄嗉?xì)菌作怪而反彈。作為零售藥店：應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行被衛(wèi)生部門(mén)頒發(fā)的“限抗令”。從2012年8月1日起，根據(jù)規(guī)定，金霉素、氯霉素等10多種含有抗菌藥物的眼藥水，必須憑醫(yī)生的處方才能銷(xiāo)售。

總之，對(duì)于抗菌藥物的使用一定要理性。堅(jiān)決要求使用和堅(jiān)決不使用抗菌藥物，都是不理性的行為。該用抗菌藥物的一定要用，千萬(wàn)不能因噎廢食?？咕幬锏氖褂檬前央p刃劍，在殺死部分細(xì)菌的同時(shí)產(chǎn)生耐藥菌，現(xiàn)在細(xì)菌的耐藥性越來(lái)越強(qiáng)、有效藥物越來(lái)越少，只要我們?nèi)巳硕紡乃枷肷现匾暫侠硎褂每咕幬?，就?huì)在一定程度上降低或延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和蔓延。

1方歡，施惠海，郭水根，等.肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌耐藥性與對(duì)多種抗菌藥物使用量間的相關(guān)性分析[J].中國(guó)抗生素雜志，2011,36(10)：778-782.

2中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司.全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程[M].3版.南京：東南大學(xué)出版社，2006：736-753.

3薛薇.SPSS統(tǒng)計(jì)分析方法及應(yīng)用 [M].北京：電子工業(yè)出版社，2006：237.

4Rybak MJ.Pharmacodynamics:Relation to antimicrobial resistance[J].The American Journal of Medicine,2006,119(6 Suppl 1):S37-S44.

5Slama TG.Gram-negative antibiotic resistance:There is a price to pay[J].Crit Care，2008，12(Suppl 4):S4.

6裴保香，羅燕萍，王睿.環(huán)丙沙星使用量與大腸埃希菌對(duì)其他抗菌藥物耐藥性的相關(guān)性研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2005，15(10)：1166-1168.

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8莢恒敏，馬玲，張義永.喹諾酮類(lèi)藥物耐藥機(jī)制及臨床用藥方案[J].中國(guó)感染與化療雜志，2009，9(2)：154-156.

9孫景勇，倪語(yǔ)星.Mohnarin 2006—2007年度報(bào)告：華東地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)抗生素雜志，2008，33(10)：635-639.