阿卡波糖治療糖耐量減低人群效果的Meta分析

劉 雷，張連生，梅 勇，章月瀟，劉 麗

糖耐量減低(IGT)屬于糖尿病前期，是介于正常糖耐受與糖尿病之間以糖代謝異常為主要特征的一種狀態(tài)。有可靠數(shù)據(jù)表明，中國有1.48億人處于糖尿病前期，其中有很大一部分會轉(zhuǎn)歸為糖尿病，進而造成嚴重的公共健康問題[1]。更嚴重的是，IGT不僅易發(fā)展為糖尿病，還易出現(xiàn)心血管疾病，增加眼部疾患，給公眾和社會帶來沉重的負擔[2]。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制劑，具有降低餐后血糖的作用，目前臨床上主要用來治療2型糖尿病(T2DM)。由于IGT具有可逆性和治療意義，國內(nèi)有大量使用阿卡波糖治療IGT的臨床隨機對照試驗(RCT)，但各研究樣本量不大，統(tǒng)計效能不高，研究結(jié)果不一致，沒有系統(tǒng)評價。因此本研究對阿卡波糖治療IGT的RCT進行了Meta分析，客觀評估阿卡波糖治療我國IGT人群的效果，為臨床治療IGT、預(yù)防糖尿病提供科學依據(jù)。

1　資料與方法

1.1資料來源及篩選通過計算機檢索萬方數(shù)據(jù)庫、維普資訊、PubMed、The Cochrane Library(www.thecochranelibrary.com)、西文生物醫(yī)學期刊文獻數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“(阿卡波糖 or 拜唐蘋 or 抑葡萄糖苷酶 or 葡萄糖苷酶抑制劑) AND(糖耐量減低 or IGT)”和(或)“阿卡波糖 AND IGT”等；英文檢索詞為“〔Acarbose or(glucosidase inhibitor)〕 AND〔(impaired glucose tolerance) or IGT〕”和(或)“Acarbose AND IGT”等，并追索相關(guān)參考文獻，收集2000—2012年公開發(fā)表的關(guān)于阿卡波糖對IGT人群治療效果的研究文獻。

1.2文獻資料納入標準(1)2000—2012年公開發(fā)表的RCT；(2)以我國IGT人群作為研究對象且定義明確；(3)以結(jié)局出現(xiàn)T2DM作為統(tǒng)計指標；(4)研究目的、統(tǒng)計方法相同或相似；(5)有明確的研究開展情況，隨訪6周以上；(6)不包括特殊職業(yè)人群的研究。

1.3文獻資料排除標準(1)試驗組與對照組不具有基線相似性；(2)聯(lián)合用藥；(3)失訪率超過20%；(4)重復(fù)報告、報道信息太少及無法利用的文獻。

1.4敏感性分析應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型或剔除小樣本量試驗進行敏感性分析,如果結(jié)論變化不大,則提示本次研究的結(jié)果較為可靠。

1.5統(tǒng)計學方法采用Revman 5.1統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。使用合并RR分析，并以95%可信區(qū)間(CI)表示。用χ2檢驗來提示各研究間的異質(zhì)性，漏斗圖反映潛在的發(fā)表偏倚，同時運用Stata 12.0統(tǒng)計軟件“metan”、“metabias 6”、“metabias”命令，Egger線性回歸法、Begg秩相關(guān)法及Harbord加權(quán)線性回歸法定量分析發(fā)表偏移。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.6文獻質(zhì)量評價按照Cochrane 手冊5.1.0中RCT質(zhì)量評價標準對納入研究進行偏倚風險估計。評價內(nèi)容主要包括：隨機化分組、分配隱藏、盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)完整性 、選擇性發(fā)表及其他偏倚等。低偏倚風險為合理的偏倚，不太可能嚴重改變結(jié)果，每一類偏倚均為低風險；中偏倚風險為合理的偏倚，會對結(jié)果產(chǎn)生一定的懷疑，一類或多類偏倚風險未知；高偏倚風險為偏倚嚴重削弱結(jié)果的可信度，一類或多類偏倚為高風險。

2　結(jié)果

2.1納入文獻的基本特征通過電子檢索，共檢索出503篇文獻，其中中文文獻172篇，英文文獻331篇。進行查重、整理后，最終納入21篇文獻[3-23]，其中中文文獻20篇、英文文獻1篇。納入文獻基本特征見表1。

2.2Meta分析結(jié)果21篇文獻共納入IGT患者2 520例，其中退出、失訪、中止治療59例，實際納入2 461例，治療組1 243例，對照組1 218例。對21篇阿卡波糖治療IGT研究文獻的異質(zhì)性檢驗表明，各研究異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義(χ2=9.93，I2=0.0%,P=0.97)，因此采用固定效應(yīng)模型作Meta分析，結(jié)果顯示，合并RR=0.37，95%CI(0.29，0.48)，P<0.05(見圖1)。

2.3發(fā)表偏倚的估計阿卡波糖治療IGT效果的文獻發(fā)表偏倚的漏斗圖圖形基本對稱(見圖2)。Egger線性回歸法結(jié)果t=-2.19，P=0.041；Begg秩相關(guān)法結(jié)果z=0.45,P=0.651； Harbord加權(quán)線性回歸法結(jié)果t=-1.09,P=0.288。

2.4敏感性分析變換Meta分析模型進行敏感性分析,應(yīng)用固定效應(yīng)模型時，合并RR=0.37,95%CI(0.29,0.48)；隨機效應(yīng)模型時，合并RR=0.40,95%CI(0.30,0.51)。

2.5納入研究的偏倚風險評價根據(jù)Cochrane 手冊，認為高彥彬等[13]的研究為低偏倚風險；徐明彤等[5]、Pan等[6]、陳勝等[14]、肖少梅[15]的研究為中偏倚風險，主要依據(jù)是沒有足夠的信息判斷盲法、分配隱藏及隨機分組是如何進行的；其他16篇納入文獻為高偏倚風險，主要依據(jù)是沒有實施雙盲、未描述分配隱藏及未描述隨機分組(見表2)。

2.6阿卡波糖的安全性2篇文獻[21,23]隨訪期間未發(fā)生不良反應(yīng)；7篇文獻[7-8,10,14-15,19,22]未對不良反應(yīng)情況進行相關(guān)報道；其余12篇文獻描述隨訪期間發(fā)生不良反應(yīng)，其中1篇文獻[4]報道治療組發(fā)生了不良反應(yīng)但未描述發(fā)生的頻次，1篇文獻[17]無法統(tǒng)計例數(shù)/例次，1篇文獻[5]以例次為單位統(tǒng)計不良反應(yīng)，9篇文獻詳細描述了隨訪期間的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，不良反應(yīng)以消化道癥狀為主，引起4篇文獻[6,9,12,13]中共13例退出隊列(治療組10例，對照組3例)，另外2篇文獻[9,20]治療組共有2例因皮疹中止試驗。對9篇文獻[3,6,9,11-13,16,18,20]采用隨機效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組消化道不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義〔RR=5.79,95%CI(2.06，16.27)，P<0.05〕(見圖3)。

圖2　阿卡波糖對我國IGT人群治療效果發(fā)表偏倚的漏斗圖

Figure2Funnel plot of publication bias test of the efficacy of acarbose therapy on Chinese patients with IGT

表1　納入文獻的基本情況

注：T2DM=2型糖尿病

表2　納入文獻的質(zhì)量評價

圖3　阿卡波糖對我國IGT人群治療的不良反應(yīng)

3　討論

IGT是糖耐量正常者向糖尿病患者轉(zhuǎn)歸的中間階段，也是導致其他相關(guān)疾病的危險因素。因其具有可逆性，行之有效的預(yù)防干預(yù)對延緩病情的發(fā)展有非常重要的作用[24]。研究表明飲食調(diào)整和控制體質(zhì)量[25-26]、適度運動[27-28]、心理干預(yù)[29]等措施能有效減少或延緩T2DM的發(fā)生。本次Meta分析綜合21篇研究文獻結(jié)果顯示，阿卡波糖治療IGT是有效的干預(yù)措施，定量評價阿卡波糖治療IGT效果的合并RR=0.37，95%CI(0.29，0.48)，即治療組IGT人群轉(zhuǎn)歸為糖尿病的概率是對照組的37%，差異明顯。與對照組相比，阿卡波糖對我國IGT人群治療起到良好作用，能減少或延緩T2DM的發(fā)生。說明在進行健康教育和生活方式干預(yù)的同時進行餐后血糖控制，能更好地減少IGT的危害。

本研究納入文獻均為RCT，基線相似性良好，但樣本量都偏小，患者來源單一，除4篇文獻[4,6,9,16]來源于普查或由多中心招募外,其他17篇文獻均來自住院患者、門診患者或未描述。漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚的可能性不大，但Egger線性回歸法定量分析提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。所以用漏斗圖提示無發(fā)表偏倚時，還需要進一步定量分析發(fā)現(xiàn)可能的發(fā)表偏倚，但納入文獻少于20篇時Egger線性回歸法和Begg秩相關(guān)法靈敏度不高，還需謹慎下結(jié)論[30]。本研究有3篇描述了具體的隨機方法，有5篇采用雙盲，但阿卡波糖的消化道和皮膚等不良反應(yīng)容易被發(fā)現(xiàn)，所以做不到完全雙盲。2008年Nijpels等[31]進行的相似RCT中出現(xiàn)不良反應(yīng)造成大量失訪，可能影響治療效果解釋。治療組和對照組經(jīng)3年隨訪后糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖及不良反應(yīng)發(fā)生率等差異明顯，但阿卡波糖減少糖尿病發(fā)生率無差異。該研究是對荷蘭霍倫市市民發(fā)出邀請并實施的，與我國絕大部分研究為醫(yī)院來源患者相比，研究對象的代表性更好，但患者依從性可能更難以保障，出現(xiàn)不良反應(yīng)時，可能更容易退出隊列。從全部納入研究可以看出來，部分研究的研究質(zhì)量和研究設(shè)計存在一定問題。因此今后的臨床研究應(yīng)該采用正確的隨機方法、分配隱藏方案、盲法、意向性處理分析和降低失訪率等方面來完善，以避免選擇性、實施性的各種偏倚；規(guī)范和充分報告不良反應(yīng)，為臨床實踐提供更多真實詳盡的不良反應(yīng)資料和證據(jù)；選取研究對象時，盡可能選取代表性更好、樣本量更大的人群，并提供必要措施減少不良反應(yīng)，如減少藥物劑量或?qū)ο啦涣挤磻?yīng)的緩解；可適當增加隨訪時間探索藥物作用是否存在長期效果；阿卡波糖對胰島素和糖化血紅蛋白等血糖、血壓及血脂相關(guān)指標的影響也是今后研究應(yīng)該考慮的方面。

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