麝香保心丸聯(lián)合丁苯酞對急性腦梗死患者短期預(yù)后及復(fù)發(fā)的臨床觀察

祝岱軍

麝香保心丸聯(lián)合丁苯酞對急性腦梗死患者短期預(yù)后及復(fù)發(fā)的臨床觀察

祝岱軍

目的探討麝香保心丸聯(lián)合丁苯酞對急性腦梗死患者短期預(yù)后及復(fù)發(fā)的臨床療效。方法采用區(qū)組隨機方法，將92例急性腦梗死患者分為3組：麝香保心丸聯(lián)合丁苯酞治療組（聯(lián)合組）32例，丁苯酞治療組（丁苯酞組）30例，常規(guī)治療組（對照組）30例。觀察并比較21d后3組患者的美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）、Barthel指數(shù)（BI）和90d改良Rankin量表評分（mRS），以及12個月復(fù)發(fā)率。結(jié)果21d后聯(lián)合組NIHSS[（10．21±2．67）分]優(yōu)于丁苯酞組[（11．34±2．53）分]及對照組[（12．62±2．71）分]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=6．46，P=0．0024）；聯(lián)合組BI[（53．8±10．2）分]優(yōu)于丁苯酞組[（48．4±12．2）分]及對照組[（46．9±11．1）分]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=3．30，P=0．0416）；3組患者90d的mRS 0～1分（χ2=1．9781,P=0．3719）和2～3分（χ2=0．8861,P=0．6421）構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義，4～5分（χ2=7．2356,P=0．0268）構(gòu)成差異有統(tǒng)計學(xué)意義；12個月復(fù)發(fā)率[20．9%（6/29）、40．7%（11/27）、59．3%（16/27）]差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8．7004，P=0．0129）。結(jié)論麝香保心丸聯(lián)合丁苯酞能更好地改善急性腦梗死患者短期預(yù)后、減少復(fù)發(fā)。

急性腦梗死 麝香保心丸 丁苯酞 預(yù)后 復(fù)發(fā)

【 Abstract】 ObjectiveTo investigate the efficacy of Shexiang Baoxin Pill(SXBXP)combined with butyphthalide in treatment of acute cerebral infarction(ACI)．MethodsAccording to stratified random method,92 ACI patients were divided into three groups:SXBXP with butyphthalide group(combination group,n=32),butyphthalide group(n=30),and conventional therapy group (n=30)．NIH Stroke Scale(NIHSS),Barthel Index(BI)at d21,Modified Rankin Scale(mRS)at d90 were measured and recurrence rate at 12 months was recorded．ResultsAt d21 the NIHSS score in combination group was lower than that other two groups (F=6．46,P=0．0024)．There were statistical differences in Barthel Index among three groups(F=3．30,P=0．0416）．There were no statistical differences in mRS grade 0 to 1(χ2=1．9781,P=0．3719)and mRS grade 2 to 3(χ2=0．8861,P=0．6421)at d90;while there was significant difference in mRS grade 4 to 5（χ2=7．2356,P=0．0268）among the three groups．The recurrence rates in 12 months were 20．9%(6/29),40．7%(11/27)and 59．3%(16/27)in 3 groups respectively(χ2=8．7004,P=0．0129)．ConclusionShexiang Baoxin Pill combined with butyphthalide therapy can improve the short-term prognosis and reduce the replase rate for patients with acute cerebral infarction．

溶栓和神經(jīng)保護治療是傳統(tǒng)的腦梗死的兩大干預(yù)策略。由于腦血管病的根本病變是血管病變，現(xiàn)在血管保護治療也已成為腦梗死的另一大治療重點。麝香保心丸在臨床上已廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療，且近年來有研究發(fā)現(xiàn)該藥還具有血管保護作用[1-3]。丁苯酞作為國家級新藥，也已有研究證實有血管保護及促進血管再生等作用[4]。本研究觀察了麝香保心丸聯(lián)合丁苯酞對于改善急性腦梗死患者的近期預(yù)后的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2009-02—2012-03本院住院的急性腦梗死患者92例。均于72h內(nèi)經(jīng)頭顱CT檢查證實為急性腦梗死；均符合1995年第四屆全國腦血管病會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及2010中國急性缺血性腦卒中診治指南[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；既往可有卒中病史，但未殘留明顯神經(jīng)功能缺損；無意識障礙或吞咽困難（洼田氏飲水試驗＜3級）；本研究經(jīng)岱山縣第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者簽署了知情同意書。采用區(qū)組隨機的方法，將92例急性腦梗死患者分為3組。其中麝香保心丸聯(lián)合丁苯酞治療組（聯(lián)合組）32例，丁苯酞治療組（丁苯酞組）30例，常規(guī)治療組（對照組）30例。3組患者的性別、年齡等基線資料的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。排除腦出血及其他部位嚴(yán)重出血傾向、心房顫動、短暫性腦缺血發(fā)作、循環(huán)衰竭、嚴(yán)重的內(nèi)分泌和代謝性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、慢性心肺功能不全、嚴(yán)重的肝腎功能障礙以及入院1周內(nèi)死亡的患者。

表1 3組患者基線資料的比較

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 根據(jù)2010中國急性缺血性腦卒中診治指南[6]所推薦的方法，對照組采取阿司匹林腸溶片（德國拜耳公司）100mg 1次/d，辛伐他汀片（默沙東公司）20mg 1次/d，其中復(fù)方丹參注射液（廣東博羅先鋒藥業(yè)集團）16ml加0.9%氯化鈉溶液500ml 1次/d，共20d，之后復(fù)方丹參滴丸（天津天士力制藥股份有限公司10丸，3次/d），輔以改善腦循環(huán)及代謝及其他對癥支持治療。丁苯酞組在對照組基礎(chǔ)上加用丁苯酞軟膠囊（石家莊藥業(yè)集團）0.2g/次，3次/d，每月連續(xù)服用10d，共12個月。聯(lián)合組在丁苯酞組基礎(chǔ)上加服麝香保心丸（上海和黃藥業(yè)公司）2粒/次，3次/d，持續(xù)口服12個月。

1.2.2 觀察內(nèi)容 （1）神經(jīng)功能評價：于3組患者入院21d和出院90d時進行評價。評價指標(biāo)包括NIHSS、Barthel指數(shù)（BI）和出院90d時改良Rankin量表評分（mRS），均由專人負(fù)責(zé)評定完成。（2）預(yù)后：對3組患者每月門診或至其家中隨訪1次，共12個月，了解服藥情況及不良反應(yīng)；根據(jù)病情每2個月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能；每3個月評價隨訪終點，包括：腦及其他重要系統(tǒng)出血，嚴(yán)重肝腎功能障礙。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，3組間的比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 3組患者入院21d時NIHSS評分、BI的比較 見表2。

表2 3組患者21d時NIHSS評分、BI的比較

由表2可見，入院21d時NIHSS評分以聯(lián)合組最低，丁苯酞組次之，對照組最高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。BI以聯(lián)合組最高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2.2 3組患者隨訪結(jié)果 出院90d時mRS，聯(lián)合組、丁苯酞組和對照組分別有2例（6.3%）、2例（6.9%）和1例（3.3%）失訪，3組失訪率的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 0.3646，P＞0.05）；隨訪至12個月時，聯(lián)合組有1例已于6個月時出現(xiàn)腦出血而終止治療。丁苯酞組有1例已于1個月時出現(xiàn)胃潰瘍出血而終止治療，對照組有1例已于9個月時出現(xiàn)腦出血而終止治療，于1個月時死于肺炎終止治療。3組患者均未見嚴(yán)重肝腎功能障礙。

2.3 3組90d后的mRS構(gòu)成比較 見表3。

由表3可見，3組間90d后mRS=0～1分及mRS=2～3分，構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組間90d后mRS=4～5分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2.4 兩組12個月腦梗死復(fù)發(fā)率比較 12個月后聯(lián)合丁苯酞組剩29例，復(fù)發(fā)率為20.9%（6例），丁苯酞組剩27例，復(fù)發(fā)率為40.7%（11例），對照組剩27例，復(fù)發(fā)率為59.3%（16例），其中聯(lián)合組12個月復(fù)發(fā)率最低，丁苯酞組其次，對照組最高，3組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.7004，P=0.0129）。

表3 3組患者隨訪90d后的mRS構(gòu)成的比較[例（%）]

3 討論

隨著經(jīng)濟的發(fā)展，人們生活條件和生活方式的明顯改變，加之人口老齡化，目前腦血管病已成為危害我國中老年人身體健康和生命的主要疾病。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計中心發(fā)布的人群監(jiān)測資料顯示，城市居民腦血管病死亡已上升至第一、二位，農(nóng)村地區(qū)在90年代后期也升至第二位[7]，其中腦梗死尤為多見，并以其高發(fā)病率、高病死率、高致殘率成為嚴(yán)重影響人民生命健康的重大疾病之一。目前溶栓和神經(jīng)保護是腦梗死干預(yù)的兩大策略。溶栓治療因時間窗的限制、治療率過低、出血并發(fā)癥等等因素日漸陷入窘境。針對腦血流阻斷導(dǎo)致的能量代謝衰竭、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、興奮性氨基酸毒性、自由基、炎癥損傷以及細(xì)胞凋亡等造成一系列級聯(lián)損傷采取的神經(jīng)保護劑治療療效不確切，因此迫使我們尋找新的治療途徑以更好地完善相關(guān)治療并加強預(yù)防。

腦特殊的結(jié)構(gòu)及生理功能使其代謝極其旺盛，需依賴持續(xù)的血液供應(yīng)才能維持正常的神經(jīng)功能。血管作為生物學(xué)功能的管道系統(tǒng)是維持有效血液循環(huán)的關(guān)鍵之一，其中微循環(huán)特別是毛細(xì)血管作為交換血管其基本功能是物質(zhì)交換以維持體內(nèi)細(xì)胞的生理功能，其結(jié)構(gòu)和功能的完整性是有效血液供應(yīng)的保證[8]，尤其在腦循環(huán)中。有研究表明腦缺血再灌注早期微血管即出現(xiàn)損傷[9]，血管壁通透性增加，血腦屏障開放，當(dāng)缺血再灌注時可導(dǎo)致血液成分局部外滲，加重腦水腫或引起腦梗死出血性轉(zhuǎn)化，因而保護缺血區(qū)微血管包括血腦屏障結(jié)構(gòu)及功能完整性作為恢復(fù)血液供應(yīng)的首要條件，也成為腦梗死血管保護的首要方面[8]。有研究表明在局部腦血管閉塞后，24h內(nèi)其內(nèi)皮細(xì)胞即開始大量增殖，72h缺血區(qū)有新生的毛細(xì)血管[10]，其新生的范圍和程度關(guān)系到半暗帶血流的改善，影響神經(jīng)元生理功能的恢復(fù)，微血管的密度與腦梗死患者的生存時間可能存在正相關(guān)[11]；此外，血管內(nèi)皮的損傷與修復(fù)，發(fā)生在動脈粥樣硬化病理過程的各個階段[12]，內(nèi)皮的修復(fù)對于防止動脈粥樣硬化的發(fā)生至關(guān)重要。近年來，循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞在血管內(nèi)皮損傷的修復(fù)作用中已經(jīng)引起重視，目前認(rèn)為該細(xì)胞的數(shù)量及功能是反映血管功能的生物標(biāo)志[13]，如何增加該細(xì)胞數(shù)量并改善其功能，促進患者內(nèi)皮修復(fù)和血管新生，為改善動脈粥樣硬化患者治療效果提供了一種新的治療策略。因此，腦梗死作為腦血管病，如何更好地保護缺血區(qū)微血管結(jié)構(gòu)及功能完整性、促進治療性血管新生、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定腦血管粥樣硬化斑塊以及其他如側(cè)支循環(huán)的有效開啟從而改善預(yù)后、減少復(fù)發(fā)，給我們提供了新的思路，并迫切擺在我們面前。

有研究證實麝香保心丸能夠顯著改善血管內(nèi)皮祖細(xì)胞功能及促進分泌一氧化氮[1]，具有較明顯的促血管生成活性，可通過促進微血管內(nèi)皮細(xì)胞形成管腔結(jié)構(gòu)，促進新生血管形成[2]，抑制斑塊內(nèi)新生血管的生長，減少斑塊內(nèi)胞外基質(zhì)的降解[3]，穩(wěn)定斑塊，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護及促進治療性血管新生，從而更好地改善腦梗死預(yù)后、減少復(fù)發(fā)。再者，已有研究證明丁苯酞可以促進血管內(nèi)皮細(xì)胞在缺氧條件下缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達和在細(xì)胞核內(nèi)的聚集，從而增加下游血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達，并保護血管內(nèi)皮細(xì)胞免受缺氧損傷，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的VEGF可作為細(xì)胞自身的VEGF抗體，促進血管再生和血管形態(tài)功能的保存，最終達到預(yù)防和治療腦卒中的作用[4]。本研究側(cè)重于從血管保護角度如何更好改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損及近期預(yù)后，減輕殘疾，預(yù)防復(fù)發(fā)。本研究中21d后聯(lián)合組NHISS評分改善最顯著，丁苯酞組次之，對照組改善最少，證實麝香保心丸聯(lián)合丁苯酞能更好改善卒中后神經(jīng)功能，具體機制可能與麝香保心丸、丁苯酞能保護缺血區(qū)微血管結(jié)構(gòu)及功能完整性、促進治療性血管新生、改善血管內(nèi)皮功能等有關(guān)。本研究中21d的BI研究組評分最高，3組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示日常生活活動能力與神經(jīng)功能恢復(fù)相關(guān)，并提示在指南[6]基礎(chǔ)上聯(lián)合麝香保心丸與丁苯酞治療能更好地改善腦梗死患者21d的日常生活活動能力。本研究隨訪90d的mRS提示：對照組中-重度殘障比例偏多，多于丁苯酞組及聯(lián)合組，后兩組能部分獲益，聯(lián)合組獲益最多，提示此項研究能減輕卒中后患者的殘疾程度；輕度殘障3組比較，聯(lián)合組比例最多，丁苯酞組次之，對照組最低，提示聯(lián)合組獲益最多，但無統(tǒng)計學(xué)差異，具體原因考慮可能樣本不夠大，最好需大樣本臨床觀察以證實。本研究12個月腦梗死復(fù)發(fā)率比較：聯(lián)合組腦梗死復(fù)發(fā)率最低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示聯(lián)合治療能更好地降低腦梗死復(fù)發(fā)，具體機制：一方面可能與麝香保心丸保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進治療性血管新生，穩(wěn)定斑塊及抑制血管炎癥反應(yīng)，延緩動脈粥樣硬化進展有關(guān)[14-15]；另一方面可能與丁苯酞保護血管內(nèi)皮細(xì)胞免受缺氧損傷，促進血管再生等相關(guān)。

近年來關(guān)于麝香保心丸等冠心病血管保護層面的研究不斷擴展。心腦血管病有著共同的病理生理基礎(chǔ)。麝香保心丸聯(lián)合丁苯酞能更好地改善近期預(yù)后，減輕殘疾，預(yù)防復(fù)發(fā)。但因樣本含量少，還需更大樣本的臨床觀察以進一步論證。

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Shexiang Baoxin Pill combined with butyphthalide in treatment of patients with acute cerebral infarction

Acute cerebral infarction Prognosis Shexiang Baoxin PillButyphthalide Replase

2012-10-15）

（本文編輯：楊麗）

316200岱山縣第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科