游離中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)DNA的研究進(jìn)展

周劍濤姚振國丁海峰

游離中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)DNA的研究進(jìn)展

周劍濤1★姚振國2丁海峰1

中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）是先天抗微生物免疫的重要部分。NETs由中性粒細(xì)胞DNA、組蛋白和細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)構(gòu)成。它對微生物是一種有效的防御機(jī)制，當(dāng)缺乏有效抗衡調(diào)節(jié)時，它又能損傷組織。越來越多的證據(jù)表明NETs的動態(tài)水平是隨著炎性過程，而不是隨著組織損傷而變化。一種快速定量游離中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)DNA（cf-DNA/NETs）的方法已經(jīng)建立，cf-DNA/NETs可能是用于診斷與預(yù)測炎癥性疾病的新標(biāo)志物。

中性粒細(xì)胞；中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)；cf-DNA/NETs；炎癥性疾病

中性粒細(xì)胞是人體先天免疫系統(tǒng)的主要效應(yīng)細(xì)胞。中性粒細(xì)胞通過細(xì)胞吞噬作用、細(xì)胞脫粒作用與形成胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）參與病原體感染的免疫應(yīng)答反應(yīng)。NETs介導(dǎo)的殺滅途徑是人體重要的先天免疫應(yīng)答機(jī)制[1]，組織中NETs的誘捕作用使機(jī)體有效防御病原體感染，減少病原體擴(kuò)散至血液。然而，如果機(jī)體局部持續(xù)存在高濃度NETs將導(dǎo)致組織損傷。研究表明[2]，人體炎性反應(yīng)期，體液NETs水平呈動態(tài)變化，內(nèi)源性NETs可作為炎性疾病的標(biāo)志物研究與應(yīng)用。

1 胞外誘捕網(wǎng)的結(jié)構(gòu)成分與細(xì)胞死亡程序-ETosis

Brinkmann等[3]首次報道，炎性期激活的中性粒細(xì)胞形成NETs。NETs主要由染色質(zhì)與顆粒（源性）蛋白質(zhì)構(gòu)成。NETs結(jié)構(gòu)中染色質(zhì)與細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)不同，細(xì)胞外染色質(zhì)呈松馳的去致密狀態(tài)[4]。中性粒細(xì)胞染色質(zhì)去致密化，需要中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）和髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）移行核內(nèi)作用于組蛋白[5]，NE缺陷鼠不能形成NETs而表現(xiàn)出免疫缺陷，無MPO活性的患者也不能生成NETs[6]，因?yàn)镸PO作用生成的產(chǎn)物次氯酸為釋放NETs所必需[7]。中性粒細(xì)胞染色質(zhì)去致密化也需要蛋白質(zhì)精氨酸脫亞氨酶4（peptidylarginine deiminase, PAD4）。PAD4催化三種核心組蛋白的精氨酸殘基瓜氨酸化，在去致密化的細(xì)胞核內(nèi)與NETs結(jié)構(gòu)中含有瓜氨酸化組蛋白。而對于PAD4缺失鼠，未能檢測出高瓜氨酸化組蛋白3，也不能形成NETs[8]。PAD4作為重要的免疫因子參與NET介導(dǎo)的殺滅途徑[9]。

DNA是NETs的主要結(jié)構(gòu)成分，用脫氧核糖核酸酶（DNase）處理，導(dǎo)致NETs結(jié)構(gòu)完整性破壞。NETs結(jié)構(gòu)中富含組蛋白，用組蛋白抗體證明NETs含有組蛋白H1、H2A、H2B、H3和H4。顆粒（源性）蛋白質(zhì)有嗜苯胺藍(lán)顆粒中的NE、MPO、組織蛋白酶G，以及含有其他特異性顆粒蛋白質(zhì)。

Wartha等[10]指出，中性粒細(xì)胞死亡時釋放NETs是一種新的細(xì)胞死亡途徑，需要活性氧參與。目前已知，嗜酸性粒細(xì)胞[11]和肥大細(xì)胞[12]也能通過釋放胞外誘捕網(wǎng)（extracellular traps，ETs）而死亡。這種細(xì)胞死亡程序稱為ETosis。ETosis既不同于細(xì)胞凋亡（apoptosis），又不同于細(xì)胞壞死（necrosis）[13]。細(xì)胞經(jīng)ETosis死亡表現(xiàn)為細(xì)胞核膜崩潰，細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)混合，以及細(xì)胞器消失，在胞外形成纖維樣誘捕網(wǎng)結(jié)構(gòu)，誘捕網(wǎng)中DNA未斷裂。Pilsczek等[14]報道了一種新的NETs形成過程，中性粒細(xì)胞應(yīng)答金黃色葡萄球菌的反應(yīng)，核內(nèi)膜與外膜分離，芽生囊泡，分離的膜和囊泡被核DNA填充，囊泡被完整地拉伸到細(xì)胞外空間，釋放出染色質(zhì)形成NETs，整個過程非常迅速（5~60 min），不依賴活性氧。此外，Yousef i等[15]曾報道，嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放線粒體DNA至細(xì)胞外。然而，源于線粒體的DNA量，比細(xì)胞外誘捕網(wǎng)內(nèi)源于細(xì)胞核的DNA量少10萬倍，所以，這一發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)意義有待進(jìn)一步研究。

2 NETs的抗病原體作用

NETs具有粘性和定位于感染部位的性質(zhì)。NETs網(wǎng)樣結(jié)構(gòu)誘捕細(xì)菌等病原體防止其體內(nèi)擴(kuò)散。另一方面，NETs結(jié)構(gòu)內(nèi)富含抗微生物分子如組蛋白、抗菌肽和蛋白酶，NETs一旦誘捕到細(xì)菌，能有效降解致病因子和殺滅細(xì)菌[13]。已經(jīng)證明[16]，NET-組蛋白具有抗弗氏志賀菌、鼠傷寒沙門氏菌、腸道沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌和炭疽芽孢桿菌的作用。另外，細(xì)胞質(zhì)鈣衛(wèi)蛋白（calprotectin）（為S100A8/A9異源二聚體）與NETs捕殺白色念珠菌和新型隱球菌有關(guān)[17]。NETs不僅捕殺細(xì)菌和真菌，對寄生蟲也有殺滅作用，Guimaraes-Costa等[18]研究表明，人中性粒細(xì)胞NETs對利什曼原蟲有殺滅作用。最近，Saitoh 等[19]報道，HIV-1可能通過Toll-樣受體-7（Toll-like receptor，TLR-7）和TLR -8引起NETs形成，HIV-1病毒體與NETs結(jié)合并被滅活，這一作用可被DNase阻斷。

部分病原菌具有逃逸 NETs的能力，如A型鏈球菌和肺炎鏈球菌等。目前認(rèn)為[20]，幾種細(xì)菌毒力因子有利于細(xì)菌逃逸 NETs的捕殺作用，他們包括細(xì)菌核酸內(nèi)切酶、多糖莢膜、丙氨酰脂磷壁酸和唾液酸化聚糖分子模擬物等等，為臨床抗感染治療提供了新的研究領(lǐng)域。

3 NETs的細(xì)胞毒性作用

人體NETs形成能力或其水平高低與許多病理生理過程有關(guān)。例如，新生兒中性粒細(xì)胞生成NETs遲緩與新生兒中性粒細(xì)胞抗菌功能缺陷有關(guān)[21]。反之，過多形成NETs或者不能有效消除NETs與慢性炎性疾病有關(guān)[2]，如子癇前期、小血管炎和系統(tǒng)紅斑狼瘡等。

Saffarzadeh等[22]研究發(fā)現(xiàn)NETs直接致肺上皮細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞死亡，其細(xì)胞毒性呈劑量依賴性，完全或部分消化DNA不影響NETs細(xì)胞毒性，而煮沸或變性NETs則喪失細(xì)胞毒性，提示NETs細(xì)胞毒性與蛋白質(zhì)組分有關(guān)。NETs含有幾類殺滅或抑制微生物的蛋白質(zhì)[23]，包括酶（溶菌酶，蛋白酶類等）、抗菌肽（殺菌通透性增加蛋白, 防御素等）、離子螯合劑（鈣粒蛋白）和組蛋白。

NETs至少有三種蛋白質(zhì)對NETs捕殺病原體重要，同時也是致組織損傷的毒性分子。組蛋白是NETs含量最多的蛋白質(zhì)，組蛋白殺滅革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌[24]以及寄生蟲[25]。1摩爾組蛋白殺滅細(xì)菌比其他殺菌劑如防御素多100倍。然而，Xu[26]、Gupta[27]和Saffarzadeh[22]等先后報道，組蛋白對哺乳動物細(xì)胞也有殺滅作用，其毒性與膿毒血癥等疾病病因有關(guān)。針對組蛋白，研究采用相應(yīng)抗體、蛋白酶（如活化蛋白質(zhì)C）和多陰離子化合物（如多聚唾液酸）處理，NETs的細(xì)胞毒性降低[22]。

NETs中NE為絲氨酸蛋白酶，能分解細(xì)菌細(xì)胞膜，也分解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞引起的組織損傷。NETs中MPO催化次氯酸形成而殺滅細(xì)菌，其副作用能致膜脂質(zhì)過氧化，損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。組蛋白、NE和MPO的細(xì)胞毒性作用在Saffarzadeh等[22]的研究中逐一得到證實(shí)。

4 血漿游離中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)DNA的檢測

檢測循環(huán)游離DNA（circulating free DNA，cf-DNA）的水平早已應(yīng)用于臨床[28]。然而，在NETs發(fā)現(xiàn)之前，檢測cf-DNA僅類似于檢測轉(zhuǎn)氨酶或肌酸激酶，作為診斷瀕危細(xì)胞或組織的工具，用于腫瘤、子癇前期、心肌梗死、中風(fēng)、創(chuàng)傷和自身免疫性疾病等?，F(xiàn)在認(rèn)識到，cf-DNA能作為NETs的主要成分，由中性粒細(xì)胞主動釋放，因此，應(yīng)該重新評價cf-DNA的臨床應(yīng)用價值。

定量分析NETs依賴其特有成分，即緊密結(jié)合于中性粒細(xì)胞蛋白質(zhì)（NE和MPO）的染色質(zhì)，這樣可區(qū)別源于其他細(xì)胞死亡后釋放的染色質(zhì)DNA。NETs定量分析方法包括顯微鏡技術(shù)和DNA染色檢測技術(shù)。這些技術(shù)主要用于細(xì)胞化學(xué)研究。為了能夠直接特異性地檢測外周血液中存在的游離中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)DNA（neutrophil-derived circulating free DNA，cf-DNA/NETs），Margraf等[29]建立了血漿cf-DNA/NETs快速定量檢測方法（the Quant-iT PicoGreen dsDNA assay）。該方法基于DNA綠色熒光染料（PicoGreen），在波長485 nm處檢測熒光強(qiáng)度，適合快速分析cf-DNA/NETs濃度為50~3 000 ng/mL的血樣。方法對中性粒細(xì)胞是特異的，剌激其他血細(xì)胞或者其他細(xì)胞，不引起NETs形成或熒光信號強(qiáng)度增強(qiáng)，從而為臨床研究cf-DNA/NETs與疾病的關(guān)系提供了技術(shù)平臺。

5 檢測體液游離中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)DNA的臨床意義

最近幾年，臨床研究表明，炎性反應(yīng)期體液內(nèi)NETs 水平升高。全身性炎性反應(yīng)綜合征（systemic inf l ammatory response syndrome，SIRS）患者，如多發(fā)性創(chuàng)傷和燒傷患者， NETs水平可升高20倍[2]。Margraf等[29]認(rèn)為創(chuàng)傷后cf-DNA/NETs水平主要反映創(chuàng)傷后患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞高反應(yīng)性，因?yàn)椋诮?jīng)過心外科手術(shù)的患者與動物研究中，cf-DNA/NETs水平是隨炎性應(yīng)答反應(yīng)變化，而不隨組織損傷發(fā)生變化。

L?gters等[30]研究了關(guān)節(jié)滑液cf-DNA/NETs與膿毒性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)膿毒性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)滑液cf-DNA/NETs（3286 ng/mL±386 ng/mL）比非感染性關(guān)節(jié)炎（1040 ng/mL±208 ng/mL）或骨關(guān)節(jié)炎（278 ng/mL±34 ng/mL）患者顯著升高。早期檢測cf-DNA/NETs，對膿毒血癥關(guān)節(jié)炎作出早期診斷有助于醫(yī)生及時對患者手術(shù)治療。

Altrichter等[31]研究了血漿cf-DNA/NETs與嚴(yán)重?zé)齻颊咚劳雎实年P(guān)系，發(fā)現(xiàn)32例患者血漿cf-DNA/NETs時間動態(tài)變化與臨床資料、C反應(yīng)蛋白（CRP）、前降鈣素原（PCT）和白介素（IL）-6的水平相關(guān)聯(lián)。其中，燒傷后第1月內(nèi)死亡的7例患者，其cf-DNA/NETs值在第1天和第3天時顯著高于存活患者，而CRP值和 IL-6值對于死亡患者與存活患者之間無顯著差異。cf-DNA/NETs可能是預(yù)測燒傷患者死亡率的一種快速有價值的標(biāo)志物。

Margraf等[29]對cf-DNA/NETs與多發(fā)性創(chuàng)傷后炎性反應(yīng)的關(guān)系進(jìn)行研究，將多發(fā)性創(chuàng)傷患者cf-DNA/NETs的時間動態(tài)變化與CRP、IL-6、白細(xì)胞計數(shù)和MPO進(jìn)行比較。研究發(fā)現(xiàn)，初始cf-DNA/NETs高值（>800 ng/mL） 、并于第5至第9天又再次升高者，與其后發(fā)展為膿毒血癥、多器官衰竭和死亡有關(guān)；如同cf-DNA/NETs，多發(fā)性創(chuàng)傷患者IL-6值顯著升高，但是，IL-6不能提示第二次爆發(fā)炎性反應(yīng)；相對于cf-DNA/NETs，CRP值對于多發(fā)性創(chuàng)傷后發(fā)展或未發(fā)展為膿毒血癥的患者之間無任何差異。cf-DNA/ NETs似乎是評估損傷嚴(yán)重程度和/或預(yù)測第二次爆發(fā)炎性反應(yīng)有價值的標(biāo)志物。

Meng等[32]研究了多發(fā)性創(chuàng)傷后，血漿cf-DNA/ NETs和DNase水平之間的相互關(guān)系。研究者對10份健康志愿者血樣檢測，確定cf-DNA/NETs和DNase正常參考范圍，其cf-DNA/NETs中間值為116.3 ng/mL，四分位距（IQR）為102.8~131.7 ng/mL；DNase中間值為3.145 ng/mL，IQR為2.614~3.799 ng/mL。研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性創(chuàng)傷后早期血漿cf-DNA/NETs顯著升高，在后續(xù)幾天有所下降，但仍高于健康志愿者。然而，創(chuàng)傷后發(fā)展為膿毒血癥的患者，在多發(fā)性創(chuàng)傷后第5至第9天，其cf-DNA/NETs值再度升高，第5天cf-DNA/NETs中間值為334.0 ng/mL，IQR為209.4~482.2 ng/mL。而創(chuàng)傷后未發(fā)展為膿毒血癥的患者，其cf-DNA/NETs值維持在相同水平，第5天cf-DNA/NETs中間值為178.3 ng/mL，IQR為125.8~223.4 ng/mL。對于DNase 濃度值，全部患者表現(xiàn)為顯著升高，在疾病開始時（0天）DNase中間值為5.715 ng/mL，IQR為3.400~7.119 ng/mL。在后續(xù)幾天內(nèi)，膿毒血癥組與非膿毒血癥組患者DNase值都表現(xiàn)為降低，并在整個期間維持在控制水平。在膿毒血癥早期，患者血漿cf-DNA/NETs和 DNase顯著高于無膿毒血癥患者和健康志愿者。創(chuàng)傷后，患者血漿cf-DNA/NETs值和DNase值彼此之間有強(qiáng)相關(guān)性，但是，其后出現(xiàn)膿毒血癥的患者，血漿cf-DNA/NETs值和DNase值沒有相關(guān)性。這一研究結(jié)果表明，機(jī)體于膿毒血癥期血漿cf-DNA/NETs值，以及與血漿DNase值之間的相互關(guān)系具有病理生理作用。適當(dāng)釋放DNase可能抑制NETs的抗菌作用，或者保護(hù)組織免受膿毒血癥患者體內(nèi)釋放不適量NETs對自身組織的破壞作用。

人體內(nèi)形成NETs是一種重要的先天免疫應(yīng)答機(jī)制，然而，體內(nèi)異常大量的NETs也是導(dǎo)致組織損傷的病理因素之一。隨著生物醫(yī)學(xué)家對NETs在先天免疫系統(tǒng)和免疫性疾病中所具有的生理與病理作用的深入研究，未來一定會有更多的基于NETs的診斷方法和治療策略應(yīng)用于炎癥和自身免疫性疾病。

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The research progress of neutrophil-derived circulating free DNA

ZHOU Jiantao1★, YAO Zhenguo2, DING Haifeng1
(1.Medical and Health College of Huanggang Polytechnic University, Hubei, Huanggang 438000, China; 2.Laboratory Department of Central Hospital of Huanggang, Hubei, Huanggang 438000, China)

Neutrophil extracellular traps (NETs) have been identif i ed as a central part of antimicrobial innate immunity. NETs are composed of neutrophil-derived DNA, histones, and neutrophil cytoplasm-derived proteins. NETs function not only as an effective antimicrobial fi rst line defense machanism but also may lead to tissue damage in the absence of counter regulation mechanisms. There is growing evidence that NETs kinetics follow the inf l ammatory course rather than the tissue damage. A rapid quantif i cation method for neutrophilderived circulating free DNA (cf-DNA/NETs) in plasma has recently been developed. cf-DNA/NETs might be an important novel marker in the diagnosis and prediction of inf l ammatory disorders.

Neutrophils; Neutrophil extracellular traps; neutrophil-derived circulating free DNA; inf l ammatory disorders

1.黃岡職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)院，湖北，黃岡 438000 2.黃岡市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北，黃岡 438000

★通訊作者：周劍濤，E-mail:hgwx8@163.com