ERAP1結構與功能研究進展

郭愛華徐滬濟

ERAP1結構與功能研究進展

郭愛華1,2徐滬濟1★

內質網氨基肽酶1（endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，ERAP1）是氨基肽酶M1家族中的一個多功能的酶，在血壓調節(jié)、血管發(fā)生、細胞因子受體的胞外區(qū)脫落，以及對遞呈至I型主要組織相容性抗原復合物（major histocompatibility complex class I，MHC I）的抗原肽的加工中發(fā)揮作用。ERAP1等位基因變異體與多種人類疾病相關，包括自身免疫性強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、糖尿病、子宮頸癌以及高血壓等。

內質網氨基肽酶1；I型主要組織相容性抗原復合物；免疫反應；抗原加工

MHC I型分子對與之高親和力結合的肽配基長度有嚴格要求，典型的肽配基長度為8~10個氨基酸殘基，因此，被MHC I型分子遞呈的肽必須在裝載前進行精細剪切[1]。部分抗原經蛋白酶體降解和細胞質氨基肽酶作用即滿足要求，另外一些抗原除上述處理外，在內質網中還需進行進一步加工[2,3]。具有這一活性的肽酶就是一種在內質網中駐留、可由IFN-誘導的金屬氨基肽酶，研究者將其命名為ERAP1或ERAAP。

1 ERAP1

1.1 基本結構

ERAP1是鋅金屬肽酶M1家族成員之一，該家族包含具有不同特異性和生物學功能的多種氨基肽酶，以可溶性或跨膜蛋白形式存在[4]，GAMEN和HExxHx18E序列基序是其結構特征。鋅金屬肽酶M1家族成員間序列比對顯示含有GAMEN和HExxHx18E基序的催化結構域序列同源性最強，其次為N-末端部分，高度可變的C-末端螺旋區(qū)缺乏同源性。晶體結構研究表明該酶含有4個蛋白結構域。結構域I是一個β-三明治結構域，錨定在嗜熱菌蛋白酶結構域的頂部，覆蓋其中的活化位點并為底物肽的氨基末端提供了結合位點。結構域II為催化結構域，攜帶鋅原子。結構域III是一個小的β-三明治結構域，位于結構域II和IV之間。結構域IV可變程度最高，其大小從10個到17個螺旋不等。在ERAP1中，結構域IV由16個大小不等的螺旋組成，以8個反向平行的Armadillo/HEAT型螺旋-轉角-螺旋重復結構排列而成[5]，形成一個面向活化位點的凹形表面。結構域IV從活化位點處延伸，形成一個比其他結構更大的腔。

1.2 催化位點

ERAP1活化位點位于5個二級結構單元的連接處：H2螺旋和鄰近的反向平行H3螺旋（攜帶HExxHx18E基序的HExxH和E殘基），GAMEN環(huán)，結構域1環(huán)，以及與結構域II~IV交界面毗鄰的H5螺旋。在所有M1家族氨基肽酶中，第438位酪氨酸非常保守，在穩(wěn)定水分子與底物斷裂肽鍵形成的四聚體中間物中發(fā)揮重要催化作用[6]，該位點用苯丙氨酸替代可引起酶活性降低190倍。ERAP1結構中有一個大的穴，在攜帶活化位點的結構域II的凹面表面和結構域IV螺旋狀碗的凹面表面界面形成，可為較大肽提供潛在結合位點。該穴在活化位點附近相對狹窄，而當進入結構域IV時則變寬，較寬的部分能夠容納與其N-末端區(qū)結合的多肽底物C-末端部分。

1.3 底物特異性

ERAP1中可容納結合肽側鏈N-末端的位點稱為剪切位點S1，隨后的位置相繼被稱為S1'，S2'等。S1位點是一個相對狹窄的疏水口袋，與GAMEN環(huán)上第316位絲氨酸和第319位蛋氨酸側鏈、D1環(huán)上的第181位谷氨酰胺和第183位谷氨酸側鏈對齊[7]。第一個殘基為亮氨酸或甲硫氨酸的肽更適于進入S1口袋，為色氨酸和精氨酸等較大氨基酸時也能形成類似的連接，較小的氨基酸雖可被S1口袋結構所容納，但會在結合位點內部留下空缺。因此，氨基末端為亮氨酸和甲硫氨酸殘基的肽可被更加有效的加工，而氨基末端為色氨酸、精氨酸和半胱氨酸的肽則不能被有效加工[3,8~10]。ERAP2是參與ER抗原加工另一個氨基肽酶，具有和ERAP1不同特異性，對于N-末端為精氨酸和賴氨酸的熒光底物和肽具有優(yōu)先選擇性。二者在S1口袋區(qū)顯著差異在于第181位氨基酸的不同，ERAP1在這個位點上氨基酸為谷氨酰胺，而ERAP2則為天冬氨酸。第181位氨基酸形成S1口袋頂部，當谷氨酰胺被天冬氨酸替代后，將使口袋區(qū)延伸。第181位谷氨酰胺突變?yōu)樘於彼岷蟮腅RAP1點突變體特異性發(fā)生改變，從疏水性氨基酸改變?yōu)閴A性氨基酸[7]。ERAP1不能剪切由脯氨酸作為第二個氨基酸的肽。ERAP1對其底物N-末端以外其他區(qū)域表現出序列特異性。

2 ERAP1功能

2.1 免疫學相關功能

MHC I型結合肽經抗原加工通路產生[11]。內源性蛋白首先在細胞質中經蛋白酶體降解，產生COOH-末端為疏水性或帶正電荷的錨定殘基片段。大部分片段進一步被細胞質氨基肽酶，三肽基肽酶II[12~14]、亮氨酸氨基肽酶[15,16]、博來霉素水解酶和嘌呤霉素敏感性氨肽酶加工[17,18]，或通過TAP直接定位于內質網腔中[19]。在內質網中，這些肽NH2末端進一步被內質網氨基肽酶剪切，剪切為合適長度后與MHC I型分子結合，并被遞呈至細胞表面以利于自然殺傷（natural killer，NK）細胞和特定CD8+T細胞的識別。

2.1.1 對抗原肽剪切

ERAP1可有效剪切長度為9~16個氨基酸的肽，這個長度范圍內的肽可被TAP有效轉運至內質網中，但對長度為20個氨基酸或更長的肽則無法剪切。ERAP1活性受肽內部殘基性質的影響，當肽第二個殘基為脯氨酸（X-P-Xn）或長度為8或9個殘基時，ERAP1剪切活性降低；而對于COOH-末端為大的疏水性殘基肽，則顯示出優(yōu)先剪切活性?；赥AP和MHC I型分子在肽處理過程中的相似性，Chang等[8]提出了ERAP1“分子尺”作用模型，提出其在促進抗原加工和遞呈至MHC I型分子中的作用。

雖然ERAP1缺乏對大多數MHC I分子的細胞表面表達有一定影響，但用野生型細胞免疫ERAP1-/-小鼠或反之，則可引起強烈的CD8+T細胞反應，提示ERAP1缺乏不僅從數量上而且從質量上改變了肽-MHC I表達譜[21]。用一組肽特異性CD8+T細胞雜交瘤在細胞表面展示的單個肽分析表明，ERAP1缺失使得一些肽并未受到影響，而另一些肽或丟失或劇烈上調。與此發(fā)現一致的是，對ERAP1缺陷小鼠進行天然和病毒肽加工的質譜分析發(fā)現，ERAP1缺失可引起正常情況下被MHC I型分子遞呈肽的長度顯著增加[22]。因此，ERAP1的蛋白水解作用決定了內質網中MHC I結合肽的特定長度和組成。

2.1.2 細胞因子受體脫落

ERAP1可促進幾種細胞因子表面受體的剪切[23~25]。Cui等[23]證實ERAP1與TNFR1細胞外結構域結合，通過形成TNFR1/ERAP1復合物而促進TNFR1脫落。ERAP1過表達產生可溶性TNFR1，與細胞表面TNF受體競爭，因而當其水平升高可減弱TNFα生物活性，當水平降低則募集TNFα。免疫共沉淀實驗表明，ERAP1能夠結合但并不能剪切TNFR1。且由于ERAP1不具有肽鏈內切酶活性，ERAP1催化性突變體的過表達可引起TNFR1脫落增加?？梢姡m然ERAP1并不直接催化TNFR1脫落，但可能促進TNFR1脫落酶活性。此外，ERAP1可與IL-6α受體和IL-1 II型受體結合并促進這些受體細胞外結構域的脫落。因此，ERAP1被認為在調節(jié)先天性和炎癥性免疫反應發(fā)揮重要作用。

2.2 非免疫學相關功能

ERAP1和ERAP2通過影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)在血壓調節(jié)中發(fā)揮作用。ERAP1可有效將血管緊張素II剪切為血管緊張素III和IV，而ERAP2則可將血管緊張素III剪切為IV。在相同的系統(tǒng)內，兩種酶均可將激肽轉化為緩激肽[26~27]。

此外，ERAP1可通過調節(jié)細胞增殖和內皮細胞的遷移，調控產后新血管生成。在體外分化實驗中，ERAP1可在內皮細胞以及血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）刺激后的體內血管發(fā)生位點表達。在內皮細胞中，ERAP1表達的抑制可抑制VEGF刺激引起的細胞增殖、體外遷移和血管網絡形成以及體內血管生成。在內皮細胞增殖期間，通過與磷脂酰肌醇依賴性激酶1（phosphatidylinositol-dependent kinase 1，PDK1）結合，ERAP1可調節(jié)VEGF刺激的G/S期轉化。通過磷酸化S6K，ERAP1-PDK1-S6激酶復合物引起周期素依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6激活，從而促進G1/S期轉化。ERAP1還可通過激活內皮細胞整合素以及局部黏附激酶，增加內皮細胞向細胞外基質的黏附，從而調控內皮細胞伸展。近來研究表明，ERAP1可與一種參與血管生成的核纏繞小體組成蛋白pigpen結合。然而，pigpen與ERAP1如何相互作用從而促進血管生成以及pigpen是否為ERAP1的底物仍不得而知[20]。

3 ERAP1與疾病

ERAP1和ERAP2都是具有高度多態(tài)性的基因。天然存在的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）與若干疾病的發(fā)生和進程相關。

3.1 高血壓

Yamamoto等[28]發(fā)現ERAP1變異體rs30187（K528R）與原發(fā)性高血壓存在相關性， ERAP1的R528形式比K528形式活性低，其引起高血壓的機制在于使緩激肽生成減少和/或血管緊張素II失活降低。這一變異體可使ERAP1將血管緊張素II剪切為血管緊張素III的效率減少60%，將激肽轉化為緩激肽的效率降低70%。ERAP1 rs30187變異體在原發(fā)性高血壓患者的抗高血壓治療中決定了左心室肥大抑制的程度。此外，ERAP1和ERAP2被發(fā)現均與一種以高血壓和蛋白尿為特征的孕期綜合癥——先兆子癇相關，在可能發(fā)生先兆子癇女性的前三個月胎盤中，ERAP2表達常發(fā)生改變。

3.2 細菌和病毒感染

ERAP1缺陷小鼠接種鼠弓形體后不能有效產生免疫顯性十肽氨基酸HF10，用相應抗原進行刺激，可引起小鼠嚴重感染甚至死亡，第一次證實ERAP1作為炎癥器官一個“易感因素”發(fā)揮作用[28]。通過增強或減少CD8+T細胞對特定病毒表位的免疫反應，ERAP1在抗病毒免疫中發(fā)揮重要作用。用淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）感染的ERAP1缺陷型或野生型小鼠，在對特定LCMV肽產生反應的CD8+T細胞分布頻率上顯示出極大不同。野生型小鼠可對不同LCMV表位產生T細胞反應，接著出現免疫顯性，但ERAP1缺陷小鼠則發(fā)生顯著改變。Draenert等證實，來自人免疫缺陷病毒（human immunodef i ciency virus，HIV）表位側翼區(qū)的突變可改變ERAP1介導的抗原加工。而ERAP2可能通過將一種獨特的肽譜遞呈至CD8+T細胞，使其某些變異體對HIV-1感染表現出抗性[29,30]。

研究發(fā)現，在人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）對子宮頸上皮的持續(xù)感染及其所致的宮頸癌中，ERAP1的幾個變異體與腫瘤轉移增加和生存率降低相關。近來，ERAP1被鑒定為人巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）microRNA miRUS4-1的一個宿主靶點，從而證實了一個以往未知的基于miRNA的免疫逃逸機制。病毒miR-US4-1通過靶向ERAP1干擾MHC I型分子介導的抗原遞呈，從而在病毒感染過程中影響許多HCMV來源的抗原肽的生成，最終引起宿主免疫反應中CD8+T細胞對病毒抗原識別缺失所致的免疫逃逸[31]。

3.3 自身免疫性疾病

GWAS研究證實，ERAP1和ERAP2基因在不同個體對自身免疫性疾病的易感性中及其與特定MHC I型等位基因關聯(lián)性中發(fā)揮重要作用，其中，ERAP1對AS疾病的分子遺傳學貢獻率為26%[32]，但這一貢獻率僅局限于HLA-B27基因型為陽性的AS患者。研究表明，在對肽前體剪切中，與AS具有相關性的ERAP1變異體rs30187（K528）比具有保護性作用的ERAP1變異體具有更快的剪切速率?；诖?，研究者提出關于AS病理機制的一種模型，在該模型中，ERAP1可能首先進行異常肽剪切，再由HLA-B27進行受損肽的遞呈[33]。與AS、高血壓和溶血性尿毒癥等相關的功能性ERAP1變異體（rs30187）也與I型糖尿病和多發(fā)性硬化存在相關性[34]。但在糖尿病患者中ERAP1和MHC I基因之間未發(fā)現存在關聯(lián)[35]。ERAP1也是一種新的銀屑病易感性基因，與HLA-C*06：02之間存在關聯(lián)，只有攜帶HLA-C高?；虻膫€體ERAP1才影響其對銀屑病的易感性[36]。

3.4 腫瘤

在淋巴和非淋巴性腫瘤中可檢測到ERAP1和ERAP2的表達和組織分布。二者在所檢測的幾乎所有腫瘤細胞系（如黑色素瘤、白血病淋巴瘤、乳腺癌、大腸、肺、絨毛膜、皮膚、前列腺、子宮頸、腎和膀胱）中的表達水平迥異。MHC I型分子表面表達與ERAP1顯著相關，但與ERAP2并不相關，提示：ERAP1在產生MHC I型表位中具有支配性作用。此外，腫瘤組織分型不同，兩種酶的表達模式也不同。ERAP1和/或ERAP2表達下調主要存在于卵巢、乳腺和肺癌中，而其表達上調則主要存在大腸和甲狀腺腫瘤中。ERAPs表達改變可引起MHC I型分子在腫瘤細胞系中異常表達[37]。在大多數浸潤型成神經細胞瘤細胞中，ERAP1，ERAP2以及MHC I型分子以極低水平表達。

此外，在64%子宮內膜癌組織中可檢測到ERAP1表達，且這種表達與CA-125水平有關，提示ERAP1在子宮內膜癌細胞生長和分化中發(fā)揮作用。在人子宮內膜癌中，ERAP1通過調節(jié)血管緊張素II濃度抑制血管再生和子宮內膜細胞遷移。ERAP1變異體與子宮頸癌患者生存率降低有關，ERAP1缺失是對子宮頸癌患者生存率一個獨立預測指標，這種作用可能與ERAP1作為MHC I型遞呈肽譜的一個關鍵決定因素有關，提示ERAP1異常表達可能影響機體對免疫監(jiān)視的逃避。近期研究發(fā)現，抑制ERAP1可改變NK細胞活化和抑制信號之間的平衡，并證實通過減少ERAP1表達來干預其自身活性能夠在體內增加腫瘤免疫原性，這可能代表了一種抗腫瘤治療新途徑[39]。

4 小結與展望

毋庸置疑，ERAP1結構和功能特征決定了其在炎癥、自身免疫性疾病、腫瘤等病理條件下發(fā)揮著獨特作用。但ERAP1究竟如何精確影響相應疾病的發(fā)生發(fā)展并不清楚，未來只有進一步提供這些研究數據，才可能加深我們對ERAP1作用和意義的理解，深化對相關疾病本質的認識，最終為疾病的診斷和治療提供有益的指導。

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Structural and functional research progress of ERAP1

GUO Aihua1,2, XU Huji1★
(1.Department of Rheumatology, Changzheng Hospital, the Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 2.State Key Laboratory of Space Medicine Fundamentals and Applications, China Astronaut Research and Training Center, Beijing 100094, China)

Endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 (ERAP1) is a multifunctional enzyme belonging to the M1 family of aminopeptidases with roles in the regulation of blood pressure, angiogenesis, ectodomain shedding of several cytokine receptors, and processing of antigenic peptides presented to MHC class I molecules. Allelic variants of ERAP1 have been linked to a number of human diseases, including the autoimmune disease ankylosing spondylitis (AS), diabetes, some forms of cervical cancer, and hypertension.

Endoplasmic reticulum aminopeptidase 1; Major histocompatibility complex class I ; Immune response; Antigen progressing

第二軍醫(yī)大學2012年博士后科研啟動基金（B類）

1.第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院風濕免疫科，上海 200433

2.中國航天員科研訓練中心航天醫(yī)學基礎與應用國家重點實驗室，北京 100094

★通訊作者：徐滬濟，E-mail:huji.xu@uq.edu.au