艱難梭菌感染治療方法

王暄楊靖趙建宏2,★

艱難梭菌感染治療方法

王暄1楊靖3趙建宏2,3★

艱難梭菌為革蘭陽性厭氧芽孢桿菌，可引起艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD），導(dǎo)致一系列的腸道感染癥狀。CDAD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷提高，尤其是高產(chǎn)毒株在北美地區(qū)造成了醫(yī)院內(nèi)的暴發(fā)流行，引起了世界范圍的關(guān)注。近年來，國(guó)外相繼出現(xiàn)了耐甲硝唑和萬古霉素的艱難梭菌的報(bào)道，傳統(tǒng)的治療方法面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)，一些新的治療方法應(yīng)運(yùn)而生。本文將對(duì)CDAD的治療方法及其進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述。

艱難梭菌；感染；腹瀉；治療132,3★

艱難梭菌，又稱難辨梭狀芽孢桿菌，為革蘭陽性厭氧芽孢桿菌，孢子可通過糞—口途徑傳播，易引起發(fā)熱、腹痛、腹瀉為主要癥狀的艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（clostridium difficileassociated diarrhea，CDAD），其臨床表現(xiàn)可從輕度的自限性腹瀉到嚴(yán)重的偽膜性腸炎[1]。正常情況下，成人腸道中的微生物之間維持一種平衡關(guān)系，它們相互依存、相互制約，保持一定的數(shù)量和比例。但是在長(zhǎng)期大量使用廣譜抗生素、免疫抑制劑、激素類藥物和放化療藥物時(shí)，一些較為敏感的細(xì)菌，尤其是像雙歧桿菌等益生菌可能被殺死，腸道微生態(tài)平衡受到破壞，會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)，從而引起腹瀉。艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的發(fā)生正是由于應(yīng)用了抗菌藥物，破壞了腸道菌群的平衡。自從2000年以來，抗生素的大量使用，例如克林霉素、頭孢菌素特別是頭孢噻肟，使CDAD變成全球關(guān)注的問題[2]。艱難梭菌致病主要是通過毒素介導(dǎo)，它至少產(chǎn)生兩種毒素，毒素A和毒素B。毒素A 又稱為腸毒素，它通過粘膜上皮細(xì)胞的cAMP系統(tǒng)使水和鹽分泌增加而導(dǎo)致腹瀉，甚至引起粘膜出血。毒素B為細(xì)胞毒素，它可直接損傷腸壁細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致滲出性腹瀉[3]。

在10～20年前，艱難梭菌感染的嚴(yán)重病例比較少見，大部分艱難梭菌對(duì)萬古霉素和甲硝唑敏感，即使再復(fù)發(fā)，病情也易控制[4]。

CDAD常規(guī)治療方案首先是停用可以誘發(fā)感染的抗生素。對(duì)于不能停用抗生素或者感染嚴(yán)重的患者，首選治療方法為口服甲硝唑或萬古霉素。為了防止誘導(dǎo)出耐萬古霉素的腸球菌，萬古霉素僅用于甲硝唑治療無效的患者[5]。近年來，國(guó)外相繼出現(xiàn)了耐甲硝唑和萬古霉素的艱難梭菌的報(bào)道[6～8]，且發(fā)現(xiàn)用這兩種藥物治療后復(fù)發(fā)率較高[9]。因此，傳統(tǒng)的治療方法面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)，一些新的治療方法應(yīng)運(yùn)而生。本文就國(guó)內(nèi)外的CDAD的治療方法及其進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1 常規(guī)藥物

1.1 甲硝唑

早在1994年，口服甲硝唑就在開始應(yīng)用于治療CDAD的臨床過程[10]。近年來有數(shù)據(jù)顯示甲硝唑治療失敗的例子越來越多[7～8]，實(shí)驗(yàn)證實(shí)艱難梭菌對(duì)甲硝唑耐藥是異質(zhì)性的，而非由于nim基因的存在[8]。Zar等[11]對(duì)甲硝唑和萬古霉素的治療效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)，選取172名CDAD患者，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度分為兩組，分別給予口服萬古霉素（125 mg，4次/日）和口服甲硝唑（250 mg，4次/日），共10天，發(fā)現(xiàn)兩種藥物對(duì)輕癥感染者的治療上沒有顯著差異，但對(duì)于重癥患者，萬古霉素效果更好。

1.2 萬古霉素

由于口服萬古霉素腸道吸收較好，在非達(dá)霉素推出之前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）推薦優(yōu)先考慮使用口服該藥來治療艱難梭菌引起的腹瀉。盡管其對(duì)治療首次感染有效，但仍有20%的復(fù)發(fā)率[9]。

2 常規(guī)藥物新用法

目前，復(fù)雜的CDAD復(fù)發(fā)治療方案是萬古霉素125 mg，一日4次，治療10～14天臨床癥狀緩解后繼續(xù)使用萬古霉素，但是頻率有所改變，減少頻率到一天2次或是一天4次，繼而再隔一天給藥或是隔兩天給藥[12]。由于萬古霉素價(jià)格昂貴、且會(huì)導(dǎo)致耐萬古霉素的腸球菌和葡萄球菌產(chǎn)生，所以使用受到了限制[13]。

3 新型療法

3.1 硝唑尼特

硝唑尼特是一類噻唑烷類化合物，原用于治療腸道寄生蟲病，研究發(fā)現(xiàn)其在體外對(duì)革蘭陽性和革蘭陰性厭氧菌有很強(qiáng)的活性[14]。硝唑尼特用在臨床用甲硝唑治療14天失敗后，連續(xù)給藥10天，臨床治愈率達(dá)到54%，但是仍有復(fù)發(fā)[15]。

3.2 利福昔明

利福昔明是一類不被吸收的利福霉素的衍生物，可用于治療CDAD，尤其是利福昔明可用于復(fù)發(fā)的CDAD。利福昔明可以產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，特別是先前已經(jīng)用過利福平或利福昔明治療的患者更需要警惕。對(duì)甲硝唑耐藥的CDAD住院患者應(yīng)用利福昔明替代療法，64%患者糞便培養(yǎng)艱難梭菌呈陰性，直至56天時(shí)仍是陰性[16]。最近也有利福昔明耐藥的報(bào)道，其耐藥機(jī)制是由于存在rpoB基因，rpoB基因能編碼RNA聚合酶的?亞基，導(dǎo)致其耐藥[17]。

3.3 替加環(huán)素

替加環(huán)素是一類半合成的甘胺酰環(huán)素類抗生素，主要用于皮膚、軟組織感染和社區(qū)獲得性肺炎，其對(duì)許多革蘭陽性和革蘭陰性需氧和厭氧菌都有抗菌作用。替加環(huán)素能治療嚴(yán)重的頑固的CDAD患者[18,19]，但其在治療CDAD中的療效仍需要積累更多的資料。

通過產(chǎn)教融合、校企合作形成各方參與的協(xié)同育人體系，促進(jìn)人才培養(yǎng)模式創(chuàng)新。合作各方共同參與人才培養(yǎng)方案的修訂，優(yōu)化人才培養(yǎng)目標(biāo)和知識(shí)、能力結(jié)構(gòu)，整合更新教學(xué)內(nèi)容，改革課程教學(xué)方法和考核方式，將行業(yè)企業(yè)人才評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和能力要求落實(shí)到人才培養(yǎng)全過程。

3.4 桿菌肽

桿菌肽是一類多肽類抗生素，對(duì)革蘭陽性細(xì)菌有很強(qiáng)的抗菌作用。在最近的兩項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)276株臨床分離的艱難梭菌臨床株100%對(duì)桿菌肽耐藥，且MIC值＞128 μg/mL，其中69%的基因型都是NAP1型[20,21]。NAP1型的艱難梭菌引起了英國(guó)、歐洲和北美嚴(yán)重的CDAD暴發(fā)。鑒于以上原因，限制了桿菌肽在治療CDAD中的作用。

3.5 替考拉寧

替考拉寧是一類糖肽類抗生素，對(duì)革蘭陽性厭氧菌有很強(qiáng)的活性。在一項(xiàng)前瞻性研究中，替考拉寧和萬古霉素進(jìn)行比較，兩者的臨床治愈率和復(fù)發(fā)率都非常相似[22]。在隨后的一項(xiàng)研究中，替考拉寧組的治愈率是100%，且復(fù)發(fā)率明顯低于夫西地酸，另外，在治療結(jié)束后細(xì)胞毒素的存在率明顯低于夫西地酸和甲硝唑[23]。但在美國(guó)，替考拉寧尚未被批準(zhǔn)應(yīng)用于CDAD的診治。

3.6 非達(dá)霉素

非達(dá)霉素是一類新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，通過抑制細(xì)菌的RNA聚合酶有效治療CDAD。非達(dá)霉素對(duì)艱難梭菌有很強(qiáng)的抗菌活性，具有安全性高、全身分布水平低、對(duì)正常菌群影響小、結(jié)腸內(nèi)藥物分布濃度高和復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)[24,25]。在2011年5月被美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，為CDAD的治療帶來一線曙光[25]。在一項(xiàng)研究中，選自美國(guó)、加拿大、歐洲的共計(jì)154例CDAD病人，分別給予非達(dá)霉素（200 mg，2次/天），萬古霉素（125 mg，4次/天），共10天，在最初的治愈率是兩者很相近（＞90%）。在后來28天內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)的患者中，非達(dá)霉素19.7%,而萬古霉素是35.5%（P=0.45）[26]。另外，非達(dá)霉素每天只需2次，共計(jì)10天，而且空腹和隨餐都可服用。非達(dá)霉素最主要的副作用就是頭疼、頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉。非達(dá)霉素的治療效果和艱難梭菌對(duì)其敏感性還需在臨床應(yīng)用一段時(shí)間后進(jìn)行進(jìn)一步觀察研究。

3.7 雷莫拉寧

雷莫拉寧也是一類糖肽類抗生素，通過阻斷肽聚糖合成而抑制艱難梭菌。該藥物的腸道濃度高、能減少毒素的產(chǎn)生，有效的殺死芽孢防止其再生，與萬古霉素?zé)o交叉反應(yīng)[27]。在一項(xiàng)研究中，將雷莫拉寧和萬古霉素、甲硝唑進(jìn)行比較，選取了105株臨床分離對(duì)甲硝唑和萬古霉素耐藥的艱難梭菌，結(jié)果顯示所有的菌株對(duì)雷莫拉寧敏感，MIC值＜0.5 μg/mL[28]。

3.8 CB183，315

4 非抗菌藥物治療

4.1 腸道內(nèi)毒素中和劑

托來伐姆（tolevamer）是一個(gè)新型、無抗菌活性的高分子量陰離子聚合物，用來結(jié)合毒素A和毒素B。該藥的優(yōu)點(diǎn)很多，比如：不改變腸道內(nèi)的正常菌群、無抗菌活性、不結(jié)合萬古霉素和甲硝唑，不影響其療效，也不會(huì)導(dǎo)致耐藥菌株的產(chǎn)生，可以降低疾病的復(fù)發(fā)次數(shù)。托來伐姆可抑制由毒素導(dǎo)致的液體積聚，從而迅速減少腹瀉液量，可明顯降低CDAD的病死率[32]。

4.2 免疫因子療法

4.2.1 免疫球蛋白IgG

當(dāng)發(fā)生復(fù)發(fā)性CDAD時(shí)，宿主免疫應(yīng)答是個(gè)很好的“警報(bào)器”。在沒有復(fù)發(fā)的患者體內(nèi)，可檢測(cè)到高水平的抗毒素A和抗毒素B 的抗體[33]。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，收集2001～2003年共79名患者，其毒素均為陽性。其中18名患者給予標(biāo)準(zhǔn)抗生素治療同時(shí)加靜脈輸注免疫球蛋白IgG（200～300 mg/kg/d），剩余61人只給予標(biāo)準(zhǔn)的抗生素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沒有明顯的差別[34]。

4.2.2 牛初乳

牛初乳含有一種免疫球蛋白，它包含了高水平的抗毒素A和抗毒素B。有實(shí)驗(yàn)表明，在小鼠動(dòng)物模型中，它能夠阻斷毒素A受體結(jié)合到小鼠的回腸腸袢中。目前，已有12名志愿者參加了實(shí)驗(yàn)，但目前只處在第一階段的研究[35]。

4.2.3 乳清蛋白

乳清蛋白是從牛奶的乳清中提取的一種蛋白，它不是初乳，是由抗艱難梭菌的IgA抗體組成，而不是IgG。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，共有77名CDAD患者參加，他們都在萬古霉素治療10天后給予乳清蛋白濃縮物，每次5 g，一日3次，共14天。結(jié)果顯示沒有毒副作用發(fā)生，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，只有4人在用乳清蛋白后46天內(nèi)發(fā)生了復(fù)發(fā)[36]。

4.2.4 單克隆抗體

用單克隆抗體可以直接治療艱難梭菌引起的腹瀉。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果顯示CDA1具有直接抗艱難梭菌毒素A的作用，MDX-1388具有直接抗毒素B的作用，這些相關(guān)研究已經(jīng)進(jìn)入臨床階段[37]。

4.3 益生菌治療

適當(dāng)?shù)氖褂靡嫔?，可以?duì)艱難梭菌引起的腹瀉進(jìn)行治療，且療效比較好。通過應(yīng)用非致病性酵母菌和多重乳酸發(fā)酵菌,如鼠李糖乳酸桿菌重建、平衡腸道菌群，可顯著降低抗生素相關(guān)性腹瀉危險(xiǎn)，具有很好的預(yù)防效果。非致病性酵母菌還具有治療作用，主要用于兒童，但二者用于免疫缺陷患者須慎重[38]。

4.4 糞便移植

糞便移植是一種能改變腸道微生態(tài)并能改變反復(fù)發(fā)作的CDAD的方法。研究人員發(fā)現(xiàn)，將健康人的糞便灌倒患者腸道內(nèi)，通過重新建立起的腸道內(nèi)的正常菌群水平，可迅速治愈抗生素治療無效的腸道感染。van Nood等[39]將艱難梭菌反復(fù)感染患者隨機(jī)分為三組，采用糞便移植療法治療艱難梭菌反復(fù)感染患者（將健康供者糞便經(jīng)鼻十二指腸輸注移入患者體內(nèi)），效果顯著，且三組不良反應(yīng)事件差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糞便移植后，患者排泄物菌群多樣性增加（與健康供體相似），擬桿菌門（Bacteroidetes）、梭菌（Clostridium）菌群IV和XIVa、變形桿菌（Proteobacteria）種類均增多。該研究顯示，糞便移植可顯著改善艱難梭菌感染的治療效果。這種治療方法的缺點(diǎn)是，盡管采取了一些篩選措施，但是在菌群捐獻(xiàn)者轉(zhuǎn)移到接受者的同時(shí)可能導(dǎo)致其他病原體的感染和傳播[40]。由于該方法沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)控，目前還處于研究狀態(tài)。

總之，隨著艱難梭菌感染發(fā)病率的增加和高產(chǎn)毒株027/NAP1/BI的暴發(fā)流行，對(duì)于CDAD的流行病學(xué)監(jiān)測(cè)已日益成為全球共同關(guān)注的熱點(diǎn)話題。在CDAD的治療方法中，抗菌藥物仍占有很重要的地位，但是反復(fù)的發(fā)作、產(chǎn)毒株的出現(xiàn)使這些抗菌藥物的使用受到了一定的限制，今后的發(fā)展中益生菌和抗菌藥物聯(lián)合或是毒素結(jié)合劑與抗菌藥物的聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)將會(huì)日益突顯，為CDAD快速有效的治療提供依據(jù)。

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The new developments in treatment of Clostridium difficile infection

WANG Xuan, YANG Jing, ZHAO Jianhong
(1.Department of Clinical Laboratory Science, First Hospital of Shijiazhuang, Hebei, Shijiazhuang 050051, China; 2.Department of Clinical Laboratory Science, Second Hospital of Hebei Medical University, Hebei, Shijiazhuang 050000, China; 3.Hebei Provincial Centre for Clinical Laboratory, Hebei, Shijiazhuang 050000, China)

Clostridium difficile, a gram-positive anaerobic spore-forming bacillus, commonly causedClostridium difficileassociated diarrhea (CDAD), and leaded to a series of intestinal infection symptoms. The globally increasing incidence of CDAD, especially the outbreak of nosocomial infection caused by the hypervirulent strain in North America, arouse worldwide attention. In recent years, some reports for metronidazole and vancomycin-resistance inClostridium difficilehave been appeared. So the traditional treatment methods were facing serious challenge, meanwhile, some new therapeutic approaches had been emerged. This review would summarize the latest development on treatment options ofClostridium difficile.

Clostridium difficile; Infection; Diarrhea; Treatment

河北省自然科學(xué)基金（2013206450）；河北省科技廳基礎(chǔ)條件平臺(tái)建設(shè)項(xiàng)目（10966142D）

1.石家莊市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北，石家莊 050051 2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北，石家莊 050000 3.河北省臨床檢驗(yàn)中心，河北，石家莊 050000

★通訊作者：趙建宏，E-mail:zhaojh_2002@yahoo.com，hbccl@vip.163.com