頭孢克肟顆粒劑處方篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)*

趙婷婷，李純鋼

(天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司,天津　300270)

頭孢克肟(cefixime)為口服高效第三代頭孢菌素,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌均有廣譜抗菌作用,適用于由鏈球菌屬、肺炎球菌、淋球菌、黏膜炎布蘭漢球菌、大腸桿菌、克雷伯菌屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、流感桿菌等的菌株引起的感染[1]。臨床上主要用于支氣管炎、支氣管擴(kuò)張(感染時(shí))、慢性呼吸器官疾病的繼發(fā)感染; 腎盂腎炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎;膽囊炎、膽管炎; 猩紅熱;中耳炎、副鼻竇炎等疾病的治療[2]。

頭孢克肟顆粒劑已收載于日本抗生素物質(zhì)醫(yī)藥品基準(zhǔn)(1998)。文獻(xiàn)報(bào)道[3],頭孢克肟顆粒劑為混懸性液體,吸收較快,最大血藥濃度和生物利用度均高于頭孢克肟膠囊和片劑;并且顆?？芍瞥煽谖读己玫闹苿?更適合兒童及特殊患者的服用,方便臨床用藥。

1　材料與儀器

頭孢克肟(浙江普洛德邦)；甘露醇(河北華旭藥業(yè)有限公司)；蔗糖(湖南爾康制藥有限公司)；交聯(lián)聚維酮(ISP Technologies, INC)；低取代羥丙纖維素(湖州展望藥業(yè)有限公司)；聚維酮(ISP Technologies, INC)；十二烷基硫酸鈉(上海青析化工科技有限公司)；頭孢克肟顆粒參比制劑(廣州白云山制藥總廠)。

搖擺式顆粒機(jī)(江陰宏達(dá)機(jī)械制造有限公司)；Shimadzu 15C高效液相色譜儀(日本島津)；ZRS-8G溶出儀(天大天發(fā)科技有限公司)；UV-2450紫外分光光度儀(日本島津)；AB265-S電子天平(梅特勒)。

2　方法與結(jié)果

2.1工藝流程圖 原輔料→粉碎→過(guò)100目篩→等量遞加法混合→制軟材→24目篩制?！?50±5) ℃干燥→18目整粒→質(zhì)檢→包裝。

2.2處方篩選

2.2.1溶出度測(cè)定根據(jù)市售制劑的劑量，將頭孢克肟顆粒劑設(shè)計(jì)為50 mg，由于頭孢克肟屬于水難溶性藥物，故以藥物的溶出度為主要指標(biāo)對(duì)處方進(jìn)行篩選和優(yōu)化，以期得到較理性的顆粒劑。取本品，照溶出度測(cè)定法(《中國(guó)藥典》2010版二部 附錄Ⅹ C第二法)，以磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)(取磷酸二氫鉀6.8 g，加適量水溶解，用1 mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.2，用水稀釋至1000 ml)900 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/min，依法操作。經(jīng)30 min時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液適量，加溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1 ml中約含頭孢克肟10 mg的溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(《中國(guó)藥典》2010版二部 附錄Ⅳ A)，在288 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另精密稱取頭孢克肟對(duì)照品適量，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每1ml中約含10 mg的溶液(必要時(shí)先用少量甲醇溶解，甲醇量不得超過(guò)對(duì)照品溶液總體積的0.1%)，同法測(cè)定。計(jì)算每包的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。

2.2.2填充劑的選擇由于頭孢克肟屬于水難溶性藥物，故選擇水溶性好的填充劑。分別以蔗糖、甘露醇為填充劑，進(jìn)行溶出度比較。見(jiàn)表1。照溶出度測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定。處方1和2制得的頭孢克肟顆粒溶出度分別為97.1%和97.7%。從溶出度試驗(yàn)結(jié)果得知，以蔗糖、甘露醇為填充劑溶出度無(wú)明顯差異，考慮到生產(chǎn)成本，選擇蔗糖為填充劑。

2.2.3崩解劑的選擇照溶出度測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定。處方3、4、5制得的頭孢克肟顆粒溶出度分別為93.6%、90.7%和97.1% 。從溶出度試驗(yàn)結(jié)果得知，以交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素組合為崩解劑溶出度明顯增大，故選擇交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙甲纖維素組合為崩解劑。見(jiàn)表2。

表1　填充劑的選擇

注：“-”為不添加

表2　崩解劑的選擇

注：“-”為不添加

2.2.4黏合劑的選擇選用三種黏合劑配制方法如下：①10%聚維酮(PVP)水溶液：分別稱取200 mg檸檬黃，40 mg胭脂紅，10 g聚維酮，加水至100 g。②2.5%十二烷基硫酸鈉(SDS)+6%淀粉漿：分別稱取50 mg檸檬黃，10 mg胭脂紅，2.5 g SDS，6 g淀粉，加水至100 g。③0.8% SDS+6%淀粉漿：分別稱取50 mg檸檬黃，10 mg胭脂紅，0.8 g SDS，6 g淀粉，加水至100 g。照溶出度測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定。處方5、6、7制得的頭孢克肟顆粒溶出度分別為97.1%和100.7%、99.3% 。從溶出度試驗(yàn)結(jié)果得知，以10%聚維酮水溶液、2.5% SDS+6%淀粉漿、0.8% SDS+6%淀粉漿分別為黏合劑，溶出度均符合要求。考慮到十二烷基硫酸鈉的用量要求，我們選擇10%聚維酮水溶液或0.8% SDS+6%淀粉漿為黏合劑。見(jiàn)表3。

2.3溶出度對(duì)比研究在多種pH溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定是先進(jìn)國(guó)家藥物審評(píng)機(jī)構(gòu)評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段。該試驗(yàn)可用于評(píng)估不同來(lái)源地同一制劑內(nèi)在質(zhì)量差異[4]。另外，為了保證用藥的有效性和安全性，本實(shí)驗(yàn)采用廣州白云山頭孢克肟顆粒為參比制劑進(jìn)行全溶出的對(duì)比研究。在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，本實(shí)驗(yàn)選擇以下四種溶出介質(zhì)：① pH 7.2磷酸鹽緩沖液；②pH 6.8磷酸鹽緩沖液；③pH 1.2溶液(NaCl+鹽酸)；④水。照溶出度測(cè)定法，經(jīng)5、10、15、20、30和45 min時(shí)分別取樣，測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)圖1-圖4。

表3　黏合劑的選擇

注：“-”為不添加

系列1—10%PVP為黏合劑

系列1—自制顆粒　系列2—參比制劑

系列1—自制顆?！∠盗?—參比制劑

系列1—自制顆?！∠盗?—參比制劑

由圖1可知，以10%PVP為黏合劑制備的頭孢克肟顆粒在5、 10 min與參比制劑相比溶出較慢，相似因子f2為47.96， 結(jié)論為不相似。以0.8% SDS+6%淀粉漿為黏合劑制備的頭孢克肟顆粒與參比制劑全溶出曲線相似因子f2為65.72，結(jié)論為相似。故選擇0.8% SDS+6%淀粉漿為黏合劑，下同。

由圖2可知，在pH 6.8 磷酸鹽緩沖液溶出介質(zhì)中，自制頭孢克肟顆粒與參比制劑全溶出曲線相似因子f2為51.42，結(jié)論為相似。

由圖3可知，在pH 1.2溶出介質(zhì)中，自制頭孢克肟顆粒與參比制劑全溶出曲線相似因子f2為50.93，結(jié)論為相似。

由圖4可知，在水溶出介質(zhì)中，自制頭孢克肟顆粒與參比制劑全溶出曲線相似因子f2為51.26，結(jié)論為相似。

2.4質(zhì)量檢測(cè)按照處方量稱取頭孢克肟、蔗糖、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮，以0.8% SDS+6%淀粉漿為黏合劑,采用等量遞加法混合均勻，置于高速攪拌制粒機(jī)中進(jìn)行制粒，50 ℃干燥，整粒，檢驗(yàn)合格后，分裝，既得成品。制得三批成品，批號(hào)分別為121101、121102、121103。

2.4.1粒度按照《中國(guó)藥典》2010版二部附錄Ⅸ E

粒度和粒度分布測(cè)定法(第二法 雙篩分法)檢查，不能通過(guò)一號(hào)篩與能通過(guò)五號(hào)篩的總和不超過(guò)供試量的15%，試驗(yàn)三批樣品結(jié)果均符合規(guī)定。

2.4.2水分按照《中國(guó)藥典》2010版二部附錄Ⅷ M 水分測(cè)定法測(cè)定。試驗(yàn)三批樣品測(cè)定結(jié)果表明水分不超過(guò)2.0%。

2．4.3裝量差異按《中國(guó)藥典》2010版二部附錄制劑通則 Ⅰ N測(cè)定，裝量差異限度應(yīng)為平均裝量的±10%。試驗(yàn)三批樣品結(jié)果均符合規(guī)定。

2．4.4含量按照《中國(guó)藥典》2010版二部頭孢克肟顆粒含量項(xiàng)下測(cè)定，試驗(yàn)三批樣品結(jié)果為98.2%、99.1%和98.6%，均符合規(guī)定。

2.4.5有關(guān)物質(zhì)按照《中國(guó)藥典》2010版二部頭孢克肟顆粒有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下測(cè)定，三批樣品結(jié)果均符合規(guī)定。

3　討論

本試驗(yàn)制備的頭孢克肟顆粒劑, 直接將原輔料采用高速攪拌制粒工藝技術(shù), 適用于工業(yè)化生產(chǎn)。以溶出度為指標(biāo)進(jìn)行了處方篩選， 所制樣品在pH 7.2磷酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液、pH 1.2溶液、水四種介質(zhì)中的全溶出曲線與參比制劑全溶出曲線相似因子f2均大于50，說(shuō)明自制頭孢克肟顆粒樣品具有良好的內(nèi)在質(zhì)量。并制備三批樣品按照《中國(guó)藥典》2010版二部進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)。

1王磊，白樹(shù)華，曾環(huán)想，等. 頭孢克肟顆粒的研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2005,2(22)：55

2陶金成,王志堅(jiān).世福素的藥理和臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),1994,10(4):259

3何潔英,黃民,趙香蘭. 6種頭孢克肟制劑的人體藥動(dòng)學(xué)特征及比較[J].中國(guó)新藥雜志,1996,5(2):89

4張啟明，謝沐風(fēng)，寧保明，等. 采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40(12)：946