氨咖黃敏膠囊的質(zhì)量分析*

丁蘇蘇,李倚云,王　威,凌　真

(江蘇省揚(yáng)州市藥品檢驗(yàn)所,揚(yáng)州　225009)

氨咖黃敏膠囊原名速效傷風(fēng)膠囊，為臨床常用的復(fù)方抗感冒藥，由對乙酰氨基酚、咖啡因、馬來酸氯苯那敏和人工牛黃組成。每粒含對乙酰氨基酚250 mg、咖啡因15 mg、馬來酸氯苯那敏1 mg、人工牛黃10 mg。本品中對乙酰氨基酚能抑制前列腺素合成，有解熱鎮(zhèn)痛作用；咖啡因?yàn)橹袠信d奮藥，能增強(qiáng)對乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛效果并減輕其他藥物所致的嗜睡、頭暈等中樞抑制作用；馬來酸氯苯那敏為抗組胺藥，能減輕流涕、鼻塞、打噴嚏等癥狀；人工牛黃具有解熱鎮(zhèn)驚作用，適用于感冒引起的鼻塞、頭痛、咽喉痛、發(fā)熱等。本品不良反應(yīng)較少，偶有輕度頭暈、乏力、惡心、上腹不適、口干、食欲缺乏等，可自行恢復(fù)。

1　藥品生產(chǎn)、抽樣情況及引用標(biāo)準(zhǔn)分析

經(jīng)查國家藥監(jiān)局網(wǎng)站，目前全國共有554家企業(yè)生產(chǎn)氨咖黃敏膠囊，共有生產(chǎn)批文554個(gè)，其中廣州白云山光華制藥股份有限公司為本品的原研廠。江蘇省有11個(gè)城市抽取到了氨咖黃敏膠囊，本次抽樣蘇州和泰州未抽到該品種樣品。各個(gè)城市抽取樣品數(shù)量差別較大，最多達(dá)到26批，最少1批。2011年在江蘇省各市、縣鎮(zhèn)和生產(chǎn)單位不同抽樣點(diǎn)均抽取了氨咖黃敏膠囊，其中市級抽取量為56批，縣鎮(zhèn)抽取量為46批，生產(chǎn)企業(yè)抽取量為1批。見表1。

表1　氨咖黃敏膠囊抽樣區(qū)域分布

氨咖黃敏膠囊標(biāo)準(zhǔn)比較統(tǒng)一，103批引用標(biāo)準(zhǔn)共兩個(gè)，分別為國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0276)-2002-2006(國家標(biāo)準(zhǔn))和化學(xué)藥品地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)第三冊(地方升級標(biāo)準(zhǔn))。兩標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容基本一致，只是性狀的規(guī)定有所不同。本次抽驗(yàn)總批數(shù)103批，涉及的生產(chǎn)廠家17家，批準(zhǔn)文號17個(gè)。生產(chǎn)廠家、批數(shù)和具體引用標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2　氨咖黃敏膠囊生產(chǎn)企業(yè)、抽樣批數(shù)和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

2　 現(xiàn)行法定檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)及依據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果

氨咖黃敏膠囊的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中利用薄層色譜法對對乙酰氨基酚和馬來酸氯苯那敏進(jìn)行鑒別，對咖啡因和膽酸進(jìn)行了化學(xué)鑒別，檢查了裝量差異和崩解時(shí)限，采用提取后滴定的方法測定了對乙酰氨基酚和咖啡因的含量。

按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)樣品共103批，合格率為100.0%。運(yùn)用Excel 2003對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示不同生產(chǎn)廠家氨咖黃敏膠囊的平均裝量、對乙酰氨基酚含量、咖啡因含量等指標(biāo)均具有顯著性差異，提示各廠家所使用的原、輔料，以及在生產(chǎn)過程中各工藝流程、生產(chǎn)管理方面存在較大差異，導(dǎo)致藥品質(zhì)量指標(biāo)有所差異。部分廠家氨咖黃敏膠囊中咖啡因含量測定值偏低，存在低限投料的情況。同一廠家的樣品在不同區(qū)域抽取，除含量測定外，其他各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)均無顯著性差異，說明本品穩(wěn)定性較好，在藥品流通使用的各個(gè)環(huán)節(jié)中，在不同的保存條件下，藥品整體質(zhì)量狀況改變不大，本品整體質(zhì)量狀況良好。

3　開展的探索性研究

3.1HPLC法測定主藥對乙酰氨基酚和咖啡因的含量[1]建立HPLC法同時(shí)測定氨咖黃敏膠囊中對乙酰氨基酚和咖啡因的含量,共測定103批，含量限度應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%。結(jié)果，103批樣品的對乙酰氨基酚含量均合格；咖啡因含量有15批不合格(均為同一廠家的樣品)，測定值在88.0%～89.9%之間，不合格率為14.7%。不合格產(chǎn)品廠家可能存在低限投料情況。

3.2HPLC法測定主藥馬來酸氯苯那敏的含量[2，3]馬來酸氯苯那敏為氨咖黃敏膠囊中的微量組分，現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中只在鑒別項(xiàng)下設(shè)置了薄層色譜法鑒別該成分，沒有對該組分的含量進(jìn)行控制。根據(jù)實(shí)驗(yàn)情況，以自擬標(biāo)準(zhǔn)：含馬來酸氯苯那敏應(yīng)為標(biāo)示量的85.0%～105.0%，檢驗(yàn)了103批膠囊。用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析了含量測定結(jié)果，103批樣品中有4廠家6批次樣品的含量值低于85.0%，不合格率為5.8%。通過分析看出，有90.3%樣品的馬來酸氯苯那敏含量在85.0%～94.9%之間，只有3.9%的樣品的馬來酸氯苯那敏含量在95.0%～100.0%之間。說明各廠家氨咖黃敏膠囊中馬來酸氯苯那敏含量測定值整體偏低，普遍存在低限投料的情況，有些廠家樣品中馬來酸氯苯那敏含量值的離散程度較大，反應(yīng)在樣品批間含量測定值的RSD上，說明在該組分的生產(chǎn)工藝控制上存在一定的問題。

3.3馬來酸氯苯那敏含量均勻度檢查采用上文建立的馬來酸氯苯那敏含量測定方法，對原研廠和其他17個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的43批樣品進(jìn)行了馬來酸氯苯那敏的含量均勻度檢查。結(jié)果43批樣品中有11批不合格，不合格率為25.6%。出現(xiàn)不合格樣品的廠家中，有些主要是因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)偏差大，說明廠家在混勻工藝上存在一定的問題；有些主要是因?yàn)橄鄬恐档?，這些廠家可能不同程度地存在低限投料量的情況。

3.4HPLC法測定人工牛黃中代表成分膽紅素的含量[4]對104批(103批抽樣樣品+1批原研廠樣品)氨咖黃敏膠囊采用HPLC法測定了膽紅素的含量。有10家生產(chǎn)企業(yè)共60批樣品膽紅素含量值低于人工牛黃最低投料量的85.0%，不合格率為57.7%，說明由于檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)中沒有人工牛黃中成分的含量測定，生產(chǎn)企業(yè)普遍存在人工牛黃低限投料甚至極低限投料的現(xiàn)象，也有可能由于人工牛黃質(zhì)量較差造成。

3.5溶出度評價(jià) 氨咖黃敏膠囊現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)置溶出度檢查項(xiàng)，用探索性研究的方法考查溶出度[5]，共計(jì)84批，有2批樣品結(jié)果不符合規(guī)定，不合格率為2.4%。通過溶出曲線比較發(fā)現(xiàn)，崩解時(shí)限并不能有效反映樣品在體內(nèi)的溶出和釋放的情況及企業(yè)工藝的差別，因此選擇最能區(qū)分各企業(yè)質(zhì)量和工藝的溶出度方法，是非常必要的。

3.6對氨基酚雜質(zhì)檢查[6]對104批氨咖黃敏膠囊(103批抽樣樣品+1批原研廠樣品)采用統(tǒng)一的HPLC法測定雜質(zhì)對氨基酚的含量。以標(biāo)示量的0.1%為限度，結(jié)果，有2家生產(chǎn)企業(yè)共3批樣品的對氨基酚含量值超過限度，不合格率為2.9%，說明由于氨咖黃敏膠囊現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未設(shè)置有關(guān)物質(zhì)對氨基酚檢查項(xiàng)，個(gè)別生產(chǎn)企業(yè)存在對乙酰氨基酚原料質(zhì)量較差的情況，未對已知雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。

3.7水分測定采用卡爾-費(fèi)休氏水分測定法對103批氨咖黃敏膠囊的水分值進(jìn)行測定，103批膠囊的水分值均合格，不合格率為0。

3.8含量不同測定方法比較試驗(yàn)用建立的HPLC法和原標(biāo)準(zhǔn)方法分別測定103批氨咖黃敏膠囊中對乙酰氨基酚和咖啡因的含量，并用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行了兩種含量方法的比較，證明含量測定兩種方法結(jié)果差異無顯著性意義，說明兩種含量測定方法均可用于氨咖黃敏膠囊的含量控制。

4　探索性研究方法與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)方法對樣品檢驗(yàn)結(jié)果的比較

依據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)對樣品的檢驗(yàn)結(jié)果合格率均為100.0%，而采用探索性研究方法對樣品的檢驗(yàn)結(jié)果合格率僅為32.0%，不合格率為68.0%。結(jié)果匯總見表3。

5　討論

5.1通過評價(jià)發(fā)現(xiàn)，氨咖黃敏膠囊按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)總體質(zhì)量良好，103批樣品的合格率為100%。采用探索性研究方法檢驗(yàn)樣品時(shí)，不合格率遠(yuǎn)大于法定檢驗(yàn)方法(非標(biāo)68.0%，法定0%)。不合格項(xiàng)目主要是溶出度、對氨基酚雜質(zhì)檢查、咖啡因含量測定、馬來酸氯苯那敏含量測定及含量均勻度檢查、膽紅素含量測定?，F(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)不能全面有效控制藥品質(zhì)量，再加之企業(yè)低限投料，在本次抽樣中發(fā)現(xiàn)了很多的質(zhì)量問題,這也正是評價(jià)性抽驗(yàn)意義所在。

5.2氨咖黃敏膠囊現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測定均采用傳統(tǒng)的滴定法[5]。兩成分的滴定過程均較復(fù)雜、步驟煩瑣、影響因素多、耗時(shí)長。尤其是咖啡因的滴定，先要經(jīng)過反復(fù)多次提取、回流、蒸干、溶解稀釋后，采用回滴定法測定咖啡因的含量，對實(shí)驗(yàn)人員、環(huán)境、滴定用試劑的要求均較高。且提取使用大量溶劑氯仿，對人體傷害較大且污染環(huán)境。因此有必要建立一種新的、操作快速方便的含量測定方法對兩組分進(jìn)行同時(shí)測定。HPLC法簡單易行、影響因素小、可操作性優(yōu)于滴定法。當(dāng)企業(yè)低限投料時(shí)，HPLC法測定咖啡因含量，易出現(xiàn)不合格結(jié)果，本次抽樣的103批氨咖黃敏膠囊中，有15批咖啡因含量用HPLC法測定結(jié)果不合格。因此，建議采用專屬性更強(qiáng)的HPLC法有效控制對乙酰氨基酚和咖啡因的含量。

表3　應(yīng)用探索性研究方法檢驗(yàn)樣品結(jié)果

5.3該品種現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)制定時(shí)間較早，標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目設(shè)置簡單，檢驗(yàn)方法專屬性不高，無安全性檢驗(yàn)控制項(xiàng)目。馬來酸氯苯那敏系抗組胺藥，對感冒癥狀的改善起著重要的作用，從投料來看，馬來酸氯苯那敏屬于微量組分，但現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)未涉及其含量及含量均勻度的控制。人工牛黃具有解熱鎮(zhèn)驚抗炎的作用，《中國藥典》2010版一部中有人工牛黃的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。膽酸的鑒別反應(yīng)陽性并不能代表樣品中人工牛黃原料的質(zhì)量和加入量。因此，為有效控制藥品質(zhì)量，應(yīng)增加能控制微量組分投料和工藝控制的膽紅素含量測定和馬來酸氯苯那敏含量測定及均勻度檢查。為嚴(yán)格控制引起毒副作用的成分，應(yīng)增加靈敏、專屬的對氨基酚有關(guān)物質(zhì)檢查。

5.4從今年評價(jià)性抽驗(yàn)的情況看，各廠家氨咖黃敏膠囊的配方和生產(chǎn)工藝并不相似，但總體質(zhì)量穩(wěn)定，生產(chǎn)工藝可控。通過探索性研究發(fā)現(xiàn)，不同貯存條件對各地區(qū)抽樣樣品的內(nèi)在質(zhì)量影響不大，樣品的穩(wěn)定性好。從溶出曲線反應(yīng)的情況看，有些企業(yè)間的產(chǎn)品與企業(yè)內(nèi)部批間產(chǎn)品均不相似，且其溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到限值，產(chǎn)品質(zhì)量劣于國內(nèi)平均水平，建議標(biāo)準(zhǔn)增加能區(qū)分生產(chǎn)工藝和間接反映體內(nèi)溶出及釋放情況的溶出度檢查。

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