飲酒與口腔鱗狀細胞癌關系的Meta分析

狄輝

飲酒與口腔鱗狀細胞癌關系的Meta分析

狄輝

口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）在東亞，南亞，拉丁美洲地區(qū)較為常見，30%東亞人的乙醛脫氫酶基因2（ALDH2）存在缺乏或，這一現(xiàn)象被認為導致酒精代謝產物乙醛在體內較長時間的蓄積，與東亞人群多發(fā)的口腔，上消化道腫瘤有一定的關系。研究表明，OSCC占全身惡性腫瘤的第六位，每年口腔鱗癌的患病率大約為64.4萬，其中有20萬左右因口腔鱗癌死亡，近30多年來其5年生存率無明顯提高[1-2]。由于鱗癌的早期特征并不明顯，常常僅表現(xiàn)為局部的紅腫、潰瘍，導致許多口腔鱗癌患者在出現(xiàn)明顯腫塊，疼痛甚至頸部淋巴結轉移時才就診，耽誤了最佳治療時機。既往研究多將年齡、性別、抽煙、受教育程度、居住地、種族等多元因素與頭頸癌的發(fā)生進行綜合分析，缺乏特異性的針對飲酒與OSCC發(fā)生的研究，而且由于酒精性飲料的種類，腫瘤的類型、部位，樣本的數(shù)量等存在較大的變異，因此深入研究飲酒與OSCC的發(fā)生仍然具有重要意義。

1 材料和方法

1.1 檢索策略 以“頭頸癌，口腔癌，酒精，乙醛，酗酒，腫瘤”為關鍵詞，計算機檢索中國知識資源總庫（1979-01-01—2012-07-01）、萬方數(shù)據(jù)庫（更新至2012-01-16）、維普數(shù)據(jù)庫（1989-01—2012-02）。以英文關鍵詞“alcohol drinking，alcohol consumption,alcoholic beverage,drinker,oral cancer，oral squamous carcinoma”檢索Pubmed（更新至2012-01）、Cochrane（更新至2012-01）、MEDLINE（1966-2012）、EMBASE（1989-2012）數(shù)據(jù)庫。文獻篩查步驟：（1）根據(jù)Pubmed、Cochrane初檢結果的題名和關鍵詞排除無關的文獻；（2）閱讀粗選文獻的摘要，保留提及酒精與口腔癌相關隊列研究，臨床病例對照研究文獻；（3）下載這些文獻的全文，排除單一性別和無法分離出原始統(tǒng)計數(shù)據(jù)的文獻；（4）閱讀所選研究的參考文獻，逐一從題目到內容進行排查，獲得額外的相關文獻，加入所選研究。

1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：（1）1989—2012年期間，以論文形式發(fā)表；（2）提供了摘要和原始的研究數(shù)據(jù)；（3）年齡不限，研究群體需涵蓋男女性別；（4）研究方法為隊列研究或者病例對照研究；（5）口腔鱗癌包括頰癌、牙齦癌、舌癌、腭癌、口底癌，患者需要有明確的病理診斷；（6）研究語言為中文或者英文。排除標準：（1）題目和摘要為英文，內容為中文，英文以外的文獻；（2）失訪率＞10%；（3）實驗組和對照組的暴露因素，測量的方法不一致。

1.3 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)錄入和分析采用Cochrane協(xié)作網提供的Revman 5.0.21。采用機會比（OR）分析病例對照研究中酒精暴露與口腔鱗癌發(fā)生的關系；以95%的可信區(qū)間（CI）表示。用Revman繪制森林圖，以體現(xiàn)各個獨立研究的95%CI及合并效應量的95%CI；用Revman繪制漏斗圖，以分析發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 研究資料的基本情況 初檢得到相關文獻725篇，排除無關研究后得到相關文獻70篇；閱讀摘要，獲得23篇文獻，其中中文文獻1篇，下載全文；閱讀參考文獻，再獲得3篇文獻。根據(jù)納入標準篩查，分析論文數(shù)據(jù)、研究方法、條件，剔除重復報道、研究質量差、信息不完整而無法利用的文獻后，納入此次分析的文獻共計14篇（表1）[3-14，16-17]，其中中文文獻0篇。

2.2 飲酒暴露與OSCC關系的Meta分析 對于飲酒量的描述無統(tǒng)一標準，有文獻以每日或每周飲酒次數(shù)計算[3-4，7]，也有文獻以每日攝入酒精含量來計算[10]，有的則直接定性為有或者無。本研究綜合以上3種評價方式，將除從不喝酒的個體以外，均定性計算為飲酒相關暴露。計算的暴露于飲酒環(huán)境中的例數(shù)為病例組和對照組分別減去各自組內非飲酒個體的例數(shù)。以Revman定量分析獲得的文獻，進行資料的合并。計算所需的統(tǒng)計量I2，合并的比值比OR和95%CI。

2.2.1 研究資料的異質性檢驗 14項研究采用假設檢驗的方法檢驗多個獨立研究是否具有同質性。如圖1所示，I2=47%＜50%，按照Cochrane系統(tǒng)評價，其異質性可以接受。但χ2檢驗結果提示P=0.03＜0.1，因此這14個研究不具有同質性。經過對這14個研究的內容進行重新分析，對這些研究在對照的選擇，飲酒量的評判標準進行進一步分析和處理，并逐一剔除每一個研究觀察合并后OR值的變化，鑒于OR值未發(fā)生明顯變化，認為這些研究這14個文獻均需保留在此次Meta分析中，因此采用隨機效應模型對這些獨立研究進行合并比較。

表1 14篇文獻的基本情況

2.2.2 多個研究效應的合并 如2.2.1中所述，經過對這14項研究的分析、整理，異質性檢驗和分析，以及處理之后，采用隨機效應模型合并研究飲酒暴露在OSCC中的危險度。

2.2.3 合并效應量的檢驗 如圖1所示，Meta分析的合并效應量對應的Z=9.82（P＜0.01），14個研究的合并效應量具有統(tǒng)計學意義。

2.2.4 合并效應量的可信區(qū)間 如圖1所示，在14項獨立的病例對照研究中統(tǒng)計量OR和合并統(tǒng)計量OR采用 95%CI。14項研究的合并效應 OR為 2.19 [1.98，2.43]，其上下界限均＞1，等價于P＜0.05，表明合并效應量具有統(tǒng)計學意義。

2.2.5 敏感性分析 鑒于本Meta分析涉及的研究數(shù)量（14項）較少，采用逐一剔除每篇文獻來探討該研究對合并后效應量OR值影響程度及結果穩(wěn)健性。結果發(fā)現(xiàn)處理后的每個OR值上下限均＞1，等價于P＜0.05。顯然，排除后結果為發(fā)生大的變化，說明本Meta分析的敏感性低，結果較為穩(wěn)健可信。

2.2.6 發(fā)表偏倚分析 本Meta分析的漏斗圖如圖2所示，采用Revman 5.0版本制作。由于本研究采用的是隨機效應模型合并的分析，Revman5.0在制作采用該分析方法產生的漏斗圖與舊版本略有不同，缺少了兩條形成漏斗樣圖的虛線。從圖2中可以看出，散點較均勻的分布在可信區(qū)間范圍內，提示納入的文獻沒有明顯的發(fā)表偏倚。

圖1 OSCC組和對照組酒精暴露危險度的研究

圖2 發(fā)表偏倚分析漏斗圖

3 討論

由于口腔解剖結構的特殊性，飲酒、吸煙、嚼檳榔、不良修復體等刺激因素均可直接作用于口腔黏膜。OSCC的發(fā)生，多與這些刺激因素的慢性長期作用有關。盡管OSCC的發(fā)病是多種因素共同作用的結果，但飲酒暴露因素是OSCC發(fā)病的重要因素之一。目前，已有研究表明，乙醇可促進HIV病毒進入口腔黏膜上皮細胞[15]，因此結合臨床上OSCC患者多有飲酒史，飲酒暴露因素可能在OSCC的生物始發(fā)階段（如病毒基因的插入，正常上皮細胞DNA的改變等過程）中起到一定的作用。

本文關于飲酒暴露因素與OSCC的關系最終納入的14個研究均為病例對照研究，研究中與飲酒次數(shù)有關的為4項[7-8，11-12]，與飲酒多少有關的為6項[4，9-10，13-16]，與飲酒有無有關的為4項[6-8，14]，與飲酒史有關的為1項[14]。本研究設置的飲酒因素暴露為有除戒酒/不飲酒者外的全部組內個體，包括少頻次飲酒、少量飲酒、有飲酒史的個體。合并結果顯示，飲酒產生OSCC的相對危險度為2.19，95%CI為[1.98，2.43]，P＜0.05，結果具有統(tǒng)計學意義。此外，敏感性分析顯示，本分析涉及的14項研究合并分析的穩(wěn)定性較好，結果可信度高。

Meta分析是系統(tǒng)評價的重要方法之一，研究結果可合并多個獨立研究結果，量化顯示相應的因素和疾病的關系，結果有較好的可參考性。本研究對飲酒暴露與OSCC的發(fā)病進行了Meta分析，關于OSCC的臨床對照研究共有12個，由于對飲酒有無、多少的分析缺乏較為科學、公認的依據(jù)，使得這部分Meta分析結果的推廣性較為局限。但本研究的敏感性分析顯示，對飲酒因素有無的Meta分析結果穩(wěn)定性較好，結果較為可靠?？紤]到目前Meta分析的統(tǒng)計學方法尚不夠完善，本身屬于觀察性研究，還不能滿足不同資料類型和不同臨床設計方案的需要，本文飲酒因素暴露與OSCC發(fā)病的關系，仍需生物醫(yī)學實驗的進一步研究證實。

[1] De Boeck A,Narine K,De Neve W,et al.Resident and bone marrow-derived mesenchymal stem cells in head and neck squamous cell carcinoma[J].Oral Oncol,2010,46(5):336-342.

[2] Chen Z G.The cancer stem cell concept in progression of head and neck cancer[J].J Oncol,2009,2009:894064.

[3] Altieri A,Bosetti C,Gallus S,et al.Wine,beer and spirits and risk of oral and pharyngeal cancer:a case-control study from Italy and Switzerland[J].Oral Oncol,2004,40(9):904-909.

[4] Applebaum K M,Furniss C S,Zeka A,et al.Lack of association of alcohol and tobacco with HPV16-associated head and neck cancer[J].J Natl Cancer Inst,2007,99(23):1801-1810.

[5] Bouchardy C,Hirvonen A,Coutelle C,et al.Role of alcohol dehydrogenase 3 and cytochrome P-4502E1 genotypes in susceptibility to cancers of the upper aerodigestive tract[J].Int J Cancer, 2000,87(5):734-740.

[6]Castellsague X,Quintana M J,Martinez M C,et al.The role of type of tobacco and type of alcoholic beverage in oral carcinogenesis [J].Int J Cancer,2004,108(5):741-749.

[7] Garrote L F,Herrero R,Reyes R M,et al.Risk factors for cancer of the oral cavity and oro-pharynx in Cuba[J].Br J Cancer,2001,85 (1):46-54.

[8]Hayes R B,Bravo-Otero E,Kleinman D V,et al.Tobacco and alcohol use and oral cancer in Puerto Rico[J].Cancer Causes Control,1999,10(1):27-33.

[9]Merletti F,Boffetta P,Ciccone G,et al.Role of tobacco and alcoholicbeveragesin theetiologyofcanceroftheoralcavity/oropharynx in Torino,Italy[J].Cancer Res,1989,49(17):4919-4924.

[10]Moreno-Lopez L A,Esparza-Gomez G C,Gonzalez-Navarro A, et al.Risk of oral cancer associated with tobacco smoking,alcohol consumption and oral hygiene:a case-control study in Madrid,Spain[J].Oral Oncol,2000,36(2):170-174.

[11]Peters E S,McClean M D,Marsit C J,et al.Glutathione S-transferase polymorphisms and the synergy of alcohol and tobacco in oral,pharyngeal,and laryngeal carcinoma[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2006,15(11):2196-2202.

[12] Sapkota A,Hsu C C,Zaridze D,et al.Dietary risk factors for squamous cell carcinoma of the upper aerodigestive tract in central and eastern Europe[J].Cancer Causes Control,2008,19 (10):1161-1170.

[13] Subapriya R,Thangavelu A,Mathavan B,et al.Assessment of risk factors for oral squamous cell carcinoma in Chidambaram, Southern India:a case-control study[J].EurJ Cancer Prev,2007, 16(3):251-256.

[14] Suzuki T,Wakai K,Matsuo K,et al.Effect of dietary antioxidants and risk of oral,pharyngeal and laryngeal squamous cell carcinoma according to smoking and drinking habits[J].Cancer Sci, 2006,97(8):760-767.

[15] Zheng J,Yang O O,Xie Y,et al.Ethanol stimulation of HIV infection of oral epithelial cells[J].J Acquir Immune Defic Syndr, 2004,37(4):1445-1453.

[16] Vlajinac H D,Marinkovic J M,Sipetic S B,et al.Case-control study of oropharyngeal cancer[J].Cancer Detect Prev,2006,30 (2):152-157.

[17]Zavras A I,Douglass C W,Joshipura K,et al.Smoking and alcohol in the etiology of oral cancer:gender-specific risk profiles in the south of Greece[J].Oral Oncol,2001,37(1):28-35.

2012-08-06）

（本文編輯：歐陽卿）

310006 杭州市口腔醫(yī)院慶春分院綜合科