前列腺導(dǎo)管腺癌3例診治分析

袁利榮 阮磊 張承廣 魯來興 蘭建宏 沈柏華

前列腺導(dǎo)管腺癌3例診治分析

袁利榮 阮磊 張承廣 魯來興 蘭建宏 沈柏華

前列腺導(dǎo)管腺癌（ductal adenocarcinoma of the prostate，DAP）是前列腺癌罕見的亞型，早期常缺乏前列腺質(zhì)硬結(jié)節(jié)或血清前列腺特異性抗原（PSA）升高等典型臨床表現(xiàn)，故確診時腫瘤常分期較晚。目前，臨床上關(guān)于DAP的來源及診治等仍存在爭論。近年來，余杭第二人民醫(yī)院及浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院共收治3例DAP患者，現(xiàn)對其作一回顧性分析，報道如下。

1 臨床資料

例1 患者，74歲。因“反復(fù)血尿半年，加重伴尿潴留1d”于2009年3月17日在余杭第二人民醫(yī)院就診。查體：直腸指檢前列腺質(zhì)韌，中央溝消失，未觸及結(jié)節(jié)，無明顯觸痛。血清總前列腺特異性抗原（TPSA）4.31μg/ L，血清游離前列腺特異性抗原（FPSA）1.39μg/L，F(xiàn)/T比值0.32。B超檢查：前列腺增生，切面大小5.4 cm× 4.3cm×4.8cm，包膜規(guī)整，回聲欠均。膀胱鏡檢查：膀胱內(nèi)血凝塊堆積，用沖洗器沖吸后膀胱內(nèi)未見明顯新生物及結(jié)石，前列腺兩側(cè)葉明顯突向尿道，膀胱頸口11點鐘處有出血灶。盆腔CT增強(qiáng)掃描：膀胱右前壁增厚，前列腺增生，盆腔未及腫大淋巴結(jié)。常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備后在硬膜外麻醉下行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)，術(shù)中見膀胱頸口11點鐘處前列腺質(zhì)地不均，似海綿狀物，色暗灰。術(shù)后病理診斷：DAP，Gleason評分4+4=8，HE染色見圖1；免疫組化檢查：CK630（部分+），CK14（部分+），p504（-/+），PSA（+）（圖2）。術(shù)后2周給予內(nèi)分泌治療：行雙側(cè)睪丸切除術(shù)，同時口服抗雄激素比卡魯胺片50mg，1次/d。前列腺電切術(shù)后7d拔除導(dǎo)尿管，排尿通暢，無尿失禁，無肉眼血尿。雙側(cè)睪丸切除術(shù)后1個月復(fù)查血清TPSA為1.10μg/L，后每2個月復(fù)查血清TPSA均＜0.8μg/L，隨訪37個月，盆腔CT、X線胸片及B超檢查未見局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

例2 患者，67歲。因“尿頻伴排尿困難1年，加重1月”于2010年1月3日在余杭第二人民醫(yī)院就診。血清TPSA 5.46μg/L，血清FPSA 0.62μg/L，F(xiàn)/T比值0.11。查體：直腸指檢前列腺增大，大小5.5cm×5.0cm，中央溝消失，左側(cè)葉質(zhì)地偏硬，未及明顯結(jié)節(jié)。B超檢查：雙腎無積水，前列腺增生，切面大小約5.2cm×4.6cm×3.9cm。前列腺M(fèi)RI提示“前列腺左側(cè)葉近尿道一0.6cm× 0.5cm×0.5cm結(jié)節(jié)灶”。膀胱尿道鏡檢查：膀胱內(nèi)未見明顯新生物及結(jié)石，前列腺左側(cè)葉一大小0.5cm×0.5cm結(jié)節(jié)突入前列腺尿道。B超引導(dǎo)下行經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢術(shù)，病理診斷：前列腺腺癌，Gleason評分4+3=7。前列腺穿刺活檢術(shù)后出現(xiàn)血尿，留置氣囊導(dǎo)尿管并牽拉壓迫止血。完善術(shù)前準(zhǔn)備后在全麻下行開放前列腺癌根治術(shù)，術(shù)后切開前列腺標(biāo)本，見前列腺左側(cè)葉突入尿道一大小0.5cm×0.5cm病灶，呈灰暗色。術(shù)后病理HE染色及免疫組化檢查：CK630（+），CK14（部分+），p504（-/+），PSA（+），確診DAP。術(shù)后12d拔除導(dǎo)尿管。術(shù)后1個月復(fù)查血清TPSA為0.01μg/L，常規(guī)每3個月復(fù)查血清TPSA均≤0.01μg/L，術(shù)后隨訪28個月，腫瘤無復(fù)發(fā)。

例3 患者，71歲。因“反復(fù)血尿伴尿頻半年”于2011年9月7日在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院就診。血清TPSA 11.50μg/L，血清FPSA 2.72μg/L，F(xiàn)/T比值0.24。查體：直腸指檢前列腺增生明顯，大小6.0cm× 5.5cm，中央溝消失，左側(cè)葉質(zhì)地偏硬，未及明顯結(jié)節(jié)。進(jìn)一步行前列腺M(fèi)RI檢查：前列腺左側(cè)葉一病灶，累及左側(cè)精囊腺。盆腔CT增強(qiáng)掃描：前列腺占位，累及左側(cè)精囊腺，盆腔未及腫大淋巴結(jié)。進(jìn)一步行全身骨骼ECT提示：腰椎骨轉(zhuǎn)移可能。行前列腺穿刺活檢，病理診斷：DAP，Gleason評分5+5=10，免疫組化提示：CK630（部分+），CK14（+），p504（+），PSA（+），遂給予患者內(nèi)分泌治療：口服比卡魯胺片50mg，1次/d，2周后加用戈舍瑞林緩釋植入劑3.6mg皮下注射，1次/月。在接受內(nèi)分泌治療7個月后，因“尿潴留4h”于2012年4月9日在余杭第二人民醫(yī)院就診，給予留置導(dǎo)尿失敗后局麻下行膀胱造漏。復(fù)查血清TPSA 36.40μg/L，血清FPSA 3.57μg/ L。盆腔CT增強(qiáng)掃描：前列腺腫瘤，累及雙側(cè)精囊腺及直腸前壁，伴后腹膜及盆腔淋巴結(jié)、盆壁多發(fā)轉(zhuǎn)移首先考慮，左側(cè)髂骨密度增高，轉(zhuǎn)移可能。全身骨骼ECT提示：全身多處骨轉(zhuǎn)移。在初次診斷8個月后死亡。

圖1 術(shù)后病理組織HE染色（見異型增生的前列腺導(dǎo)管，部分導(dǎo)管腔內(nèi)見粉刺狀壞死組織；HE，×40）

圖2 術(shù)后免疫組化檢查[PSA胞漿（+），證實為前列腺原發(fā)導(dǎo)管腺癌，而非膀胱、直腸或其他部位浸潤性或轉(zhuǎn)移性導(dǎo)管腺癌；SP法，×100]

2 討論

DAP是起源于前列腺導(dǎo)管一種惡性腫瘤，最早由Melicow等[1]報道。當(dāng)腫瘤組織以導(dǎo)管成分為主（占＞50%）時，稱為導(dǎo)管腺癌；而導(dǎo)管成分＜50%時，則為伴有局灶的導(dǎo)管分化的前列腺腺癌。單純導(dǎo)管腺癌約占全部前列腺惡性腫瘤的1%，與腺泡型前列腺癌混合存在約占5%[2]。主要病理特征為前列腺尿道周圍腫物，向外周浸潤擴(kuò)張。

根據(jù)起源前列腺導(dǎo)管部位不同，可分為大導(dǎo)管腺癌和次級導(dǎo)管腺癌。腫瘤細(xì)胞可浸潤前列腺基質(zhì)形成單一腺體的同時仍保持導(dǎo)管腺癌的細(xì)胞學(xué)特征。當(dāng)腫瘤組織不再保持正常前列腺導(dǎo)管形態(tài)時，即可診斷為浸潤型癌。浸潤型癌的常見形式是成篩孔狀的腺體背靠背地聚集存在。根據(jù)生長方式不同DAP可分為2型[3]：A型為多乳生長，有明顯的乳頭形成，大體呈息肉狀、菜花狀，多侵犯前列腺尿道部或中央導(dǎo)管，瘤細(xì)胞呈高柱狀，上皮呈單層及多層圍繞纖維血管軸心，細(xì)胞核位于基底部，核仁大而明顯，胞質(zhì)嗜酸性，某些病例核分裂易見；B型為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀生長伴有腺樣、實性和粉刺癌樣結(jié)構(gòu)，腫瘤常位于前列腺深部，在完全或部分裸露的泌尿上皮之下，呈彌漫浸潤性大腺泡結(jié)構(gòu)（導(dǎo)管分化）腺癌，瘤細(xì)胞形態(tài)與A型類似。本組3例病理學(xué)形態(tài)均屬于B型。

DAP好發(fā)于60歲以上老年男性患者，排尿梗阻及血尿是最為常見的臨床表現(xiàn)，這與腫瘤主要發(fā)生在前列腺尿道和尿道周圍的前列腺導(dǎo)管內(nèi)有關(guān)。腫瘤體積較小時不易通過直腸指檢發(fā)現(xiàn)，僅在腫瘤體積足夠大甚至侵及前列腺周圍組織時指診才可發(fā)現(xiàn)腫瘤結(jié)節(jié)。另外，前列腺導(dǎo)管較腺泡細(xì)胞分泌PSA能力差，癌腫未突破前列腺包膜之前，血清PSA水平鮮有增高，易被臨床漏診。膀胱鏡下可見前列腺尿道內(nèi)灰白色乳頭狀或息肉狀質(zhì)脆新生物；當(dāng)直腸指檢觸及質(zhì)硬結(jié)節(jié)和PSA升高等典型臨床表現(xiàn)已屬晚期，腫瘤更傾向于轉(zhuǎn)移至精囊腺、睪丸、陰莖及肺部[2]。臨床上更多是在前列腺穿刺活檢、前列腺電切標(biāo)本或根治性切除的前列腺中發(fā)現(xiàn)該病。

DAP需與經(jīng)典型前列腺腺癌、高級別前列腺上皮內(nèi)瘤、原發(fā)性前列腺移行細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性腺癌等鑒別。除了光鏡鑒別外，結(jié)合免疫組織檢查是提高診斷的有效方法。大量的免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的DAP細(xì)胞對PSA和前列腺特異酸性磷酸酶染色呈強(qiáng)烈的免疫陽性反應(yīng)?；准?xì)胞消失是診斷經(jīng)典型前列腺腺癌的重要依據(jù)，但免疫組化證實約1/4的導(dǎo)管腺癌導(dǎo)管周圍有連續(xù)或間斷的34βE12、CK5/6、p63陽性基底細(xì)胞存在[4]，這可能是因為導(dǎo)管腺癌常沿著正常導(dǎo)管或腺泡浸潤，取代正常腺上皮，但保留基底細(xì)胞層所致。本組3例DAP病理存在前列腺導(dǎo)管壁結(jié)構(gòu)，腺癌以腺樣狀結(jié)構(gòu)為主，向腔內(nèi)生長，部分區(qū)域存在HCK陽性的基底細(xì)胞外圍現(xiàn)象，免疫組化染色PSA陽性，CK630、CK14部分陽性。Gleason評分系統(tǒng)同樣應(yīng)用于DAP，由于其獨特的形態(tài)學(xué)特征及臨床特性，DAP通常為Gleason4+4[5]。

由于DAP相對預(yù)后較差，5年生存率約為30%，當(dāng)明確診斷時約50%患者已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]，故確診后治療應(yīng)及早積極。其治療方法包括經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)、根治性前列腺切除術(shù)、內(nèi)分泌治療、放療及化療。若患者預(yù)期壽命10年以上、未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分級＜T3a，可行根治性前列腺切除術(shù)。本組例2患者67歲，Gleason評分4+3=7，行前列腺癌根治術(shù)，術(shù)后隨訪28個月，腫瘤無復(fù)發(fā)。Christensen等[7]認(rèn)為，DAP行根治性前列腺切除術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率較經(jīng)典型前列腺腺癌高。Elgamal等[8]認(rèn)為，預(yù)后主要取決于臨床分期、腫瘤發(fā)生部位及是否合并其他前列腺病變。相對于大導(dǎo)管腺癌和經(jīng)典型前列腺腺癌，次級導(dǎo)管腺癌的預(yù)后較差。不適宜行根治性前列腺切除術(shù)的患者如血尿及梗阻癥狀嚴(yán)重，可采用經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)對癥治療。DAP對內(nèi)分泌治療較敏感[9]。本組第1例患者因血尿嚴(yán)重導(dǎo)致尿潴留，行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)后血尿得到有效控制，在明確病理診斷后配合內(nèi)分泌治療，癥狀消失，療效確切。T3以上患者可兼行放療，Eade等[10]報道，6例DAP患者行前列腺外放射治療后，PSA下降，局部復(fù)發(fā)及生存時間延長。故對于切緣陽性或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，建議術(shù)后內(nèi)分泌治療同時行局部放療。對于疾病發(fā)展至激素難治性前列腺癌或出現(xiàn)其他器官轉(zhuǎn)移時，推薦使用多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松全身化療。綜上所述，DAP是前列腺癌形態(tài)學(xué)上獨特的亞型，其發(fā)病率低，臨床早期診斷困難，確診需依據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征及免疫組化檢查。DAP常診斷延遲，且分級較高、預(yù)后較差，一旦確診應(yīng)按照高危前列腺癌的治療原則進(jìn)行治療。對不能行根治性前列腺切除術(shù)的DAP，內(nèi)分泌治療仍為有效治療方式。由于該病治療后PSA升高常不明顯，因此隨訪確定是否復(fù)發(fā)有一定困難。

[1]Samaratunga H,Delahunt B.Ductal adenocarcinoma of the prostate:current opinion and Controversies[J].Anal Quant Cytol Histol,2008,30(4):237-246.

[2]Hertel J D,Humphrey P A.Ductal adenocarcinoma of the prostate [J].J Urol,2011,186(1):277-278.

[3]黃盛松,吳登龍,張惠箴,等.前列腺導(dǎo)管腺癌臨床病理和診治特點分析[J].中華泌尿外科雜志,2009,30(6):382-385.

[4] Herawi M,Epstein J I.Immunohistochemieal antibody cocktail staining (p63/HNWCK/AMACR)of ductal adenocarcinoma and Gleason pattern 4 cribfiform and noneribriform acinar adenocarcinoma of prostate[J].Am J Surg Pathol,2007,31:889-894.

[5]Epstein J I.Prostatic ductal adenocarcinoma:a mini review[J].Med Princ Pract,2010,19(1):82-85.

[6]Tu W H,Jensen K,Freiha F,et al.A case of prostatic adenocarcinoma recurrence presenting as ductal carcinoma of the prostate [J].Nat Clin Pract Urol,2008,5(1):55-58.

[7] Christensen W N,Steinberg G,Walsh P C,et al.Prostatic duct adenocarcinoma.Findings at radical prostatectomy[J].Cancer, 1991,67(8):2118-2124.

[8]Elgamal A A,Van de Voorde W,Van Poppel H,et al.Exophytic papillary prostatic duct Adenocarcinoma with endometrioid features,occurring in prostatic urethra after TURP[J].Urology,1994,43 (5):737-742.

[9] Tu S M,Adriana L,Dan L,et al.Ductal adenocarcinoma of the prostate:clinical features and implications after local therapy[J]. Cancer,2009,115(13):2872-2880.

[10]Eade T N,Al-Saleem T,Horwitz E M,et al.Role of radiotherapy in ductal(endometrioid)carcinoma of the prostate[J].Cancer,2007, 109(10):2011-2115.

2012-05-07）

（本文編輯：歐陽卿）

杭州市科技局項目（20110833B52）

311121 余杭第二人民醫(yī)院泌尿外科（袁利榮、阮磊、張承廣、魯來興、蘭建宏）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院泌尿外科（沈柏華）