血漿D-二聚體測定在深靜脈血栓形成中的意義

徐穎 錢申賢

血漿D-二聚體測定在深靜脈血栓形成中的意義

徐穎 錢申賢

目的 探討血漿D-二聚體測定對深靜脈血栓形成（DVT）診斷和療效評估的意義及DVT患者臨床危險因素。方法回顧性分析435例DVT患者的血漿D-二聚體水平，同時在體檢人群中隨機選擇150例作為對照組，比較分析DVT患者中135例初診時的危險因素。進一步監(jiān)測其中的33例DVT患者治療后1～3d、7～10d、15d的血漿D-二聚體變化情況。 結果 DVT患者血漿D-二聚體水平與對照組相比有統(tǒng)計學差異（P=0．000），抗凝治療的有效率為78．8%。治療有效組DVT患者的血漿D-二聚體下降程度與無效組相比有統(tǒng)計學差異（P=0．005）。年齡＜40歲的DVT患者中手術和外傷是主要危險因素，而年齡≥40歲患者中腫瘤、內科疾病、中心靜脈置管及長期臥床是其主要危險因素。結論 血漿D-二聚體是DVT診斷及療效評估的重要指標，DVT危險因素是其一級預防的依據(jù)。

深靜脈血栓形成 D-二聚體 療效 危險因素

血漿D-二聚體在深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）中具有較高的陰性預測值，即血漿D-二聚體陰性可基本排除DVT，但測定血漿D-二聚體的意義不僅僅如此，研究表明DVT患者治療后血漿D-二聚體的變化對預計復發(fā)有一定的意義。為了研究血漿D-二聚體對DVT的診斷價值及治療后的變化規(guī)律，筆者對435例DVT患者血漿D-二聚體以及其中的135例患者的臨床危險因素進行了研究，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 以2003-01—2011-07于本院確診的435例DVT患者作為DVT組，其中男201例，女234例，平均年齡61.4歲。采用隨機數(shù)字表法選擇150例同時期的本院健康體檢者為對照組，其中男79例，女71例，平均年齡56.9歲。分析DVT組中資料齊全的135例患者的臨床危險因素，并隨訪2009年確診的37例DVT患者治療后血漿D-二聚體變化。

1.2 血漿D-二聚體測定 （1）標本來源：DVT組初診時血樣、對照組血樣及2009年確診DVT的患者治療后1～3d、7～10d、15d的血樣。（2）標本采集：晨起空腹抽取受檢者靜脈血2ml，枸櫞酸鈉抗凝后3 000r/min離心10min后取血漿，2h內檢測。（3）研究儀器及試劑：日本Sysmex CA7000全自動血凝儀以及配套試劑。（4）檢測方法：免疫比濁法。（5）結果判定：＞500ng/ml提示陽性。

1.3 DVT診斷 435例DVT患者均根據(jù)臨床癥狀作出診斷，經B超、CT、MRI、血管造影等影像學檢查證實。

1.4 DVT危險因素分析 根據(jù)研究報道，年齡＞40歲、內科疾病、創(chuàng)傷、手術、腫瘤、中心靜脈置管、長期臥床、妊娠作為DVT的危險因素[1-4]，據(jù)此分析DVT組中資料齊全的135例患者初診時血栓情況及危險因素。

1.5 治療 2009年的37例DVT患者按照ACCP偱證醫(yī)學指南，先予以低分子肝素4 100U皮下注射，1次/12h，聯(lián)合華法林3mg/d口服，當INR穩(wěn)定并＞2.0之后，停用低分子肝素，定期監(jiān)測INR，調整華法林劑量使INR維持在2.0～3.0?？鼓委熀笥?例患者PT、APTT迅速延長，INR＞6.0，有出血風險，停用抗凝治療，同時予以輸注血漿、維生素K1糾正凝血功能，余下33例患者均予以抗凝治療15d及以上，無一例患者出現(xiàn)嚴重出血。

1.6 療效判斷標準 將完成治療的33例患者分為有效組和無效組。療效標準包括：（1）臨床癥狀改善，疼痛好轉，腫脹消退；（2）治療后1個月B超或CT提示血管再通或部分再通或側支循環(huán)形成。

1.7 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以表示，兩組間比較用t檢驗；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（25%，75%百分位數(shù)）表示，兩組間比較用秩和檢驗；多組間比較用方差分析。計數(shù)資料比較用χ2檢驗。

2 結果

2.1 各組患者血漿D-二聚體水平比較

2.1.1 初診DVT患者血漿D-二聚體水平與對照組比較 初診DVT患者血漿D-二聚體中位數(shù)為809（550，1 090）ng/ml，對照組為156（105，321）ng/ml，DVT組明顯高于對照組（P=0.000）。血漿D-二聚體在DVT組的陽性預測值94.3%，陰性預測值94.9%。

2.1.2 DVT患者抗凝治療的療效觀察 33例患者治療后1個月再次復查影像學，同時結合臨床癥狀改善況綜合評估，分為有效組26例（78.8%），無效組7例（21.2%）。2.1.3 治療后患者血漿D-二聚體的動態(tài)變化 有效組和無效組治療前血漿D-二聚體水平無差異（P= 0.415）；治療后1～3d兩組血漿D-二聚體水平均達到高峰（P=0.134）；治療后7～10d兩組間血漿D-二聚體水平相比存在統(tǒng)計學差異（P=0.045），與治療前相比，有效組下降更明顯。有效組在治療后15d血漿D-二聚體繼續(xù)下降（P=0.005），而無效組無明顯下降（P=0.846），見表1。

表1 DVT有效組與無效組血漿D二聚體的動態(tài)變化（ng/ml）

2.2 DVT組患者臨床危險因素分析

2.2.1 DVT患者年齡構成 有研究發(fā)現(xiàn)40歲以后患者DVT發(fā)病率明顯增加[2]。本研究遂以40歲作為年齡分界，年齡＜40歲的患者28例（20.7%），年齡≥40歲的患者107例（79.3%），患者年齡構成見圖1。

圖1 DVT患者年齡構成

2.2.2 DVT患者獲得性危險因素 我院患者尚未開展DVT遺傳性危險因素的相關檢查，如PS、PC等。本研究發(fā)現(xiàn)0～4個及以上危險因素患者的構成比分別為4.4%、3.7%、6.7%、58.5%和26.7%，至少有3個危險因素的患者占85.2%。6例患者未發(fā)現(xiàn)任何危險因素，平均年齡為30.7歲。不同年齡患者危險因素構成比的比較見表2。

表2 不同年齡DVT患者危險因素構成比的比較[例（%）]

2.3 患者停藥前血漿D-二聚體水平與DVT復發(fā)的關系 完成抗凝治療的33例患者隨訪至2011-07，其中4例患者因惡性腫瘤進展死亡，6例患者出現(xiàn)復發(fā)，其中1例患者復發(fā)3次，1次為原發(fā)部位，另2次為新發(fā)部位，該患者有基礎內科疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡，進一步行易栓癥相關基因檢查，未發(fā)現(xiàn)異常。其余5例復發(fā)患者，4例為原發(fā)部位血栓再次增大出現(xiàn)肢體腫痛，1例為新發(fā)部位出現(xiàn)血栓，復發(fā)后原發(fā)部位情況穩(wěn)定。6例患者復發(fā)時均停用抗凝藥物1個月以上，復發(fā)組患者末次血漿D-二聚體中位數(shù)為872.5（728.0，1 128.8）ng/ml，明顯高于未復發(fā)組患者的末次血漿D-二聚體中位數(shù)322（172.5，535.5）ng/ml（P=0.01）。

3 討論

目前DVT的診斷技術越來越成熟，安全性及準確率均較高。其中血漿D-二聚體是一個重要指標，其檢測方法多樣且簡便，一項研究以靜脈造影為金標準[5]，發(fā)現(xiàn)13種方法檢測血漿D-二聚體均顯示了較高的陰性預測值，遂有人提出對于低危的疑似DVT患者，血漿D-二聚體陰性可排除DVT診斷。本研究中血漿D-二聚體陰性預測值94.9%也基本符合。血漿D-二聚體不僅對于DVT診斷有重要的意義，在療效評估中也有重要地位。國內外多項研究提示血漿D-二聚體水平在抗凝治療的早期或溶栓開始后先上升，后逐漸下降[6-7]，與本研究一致。進一步研究發(fā)現(xiàn)有效組治療后15d的血漿D-二聚體水平繼續(xù)下降，而無效組治療后15d的血漿D-二聚體下降不明顯，維持在較高水平。研究發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體對預計DVT的復發(fā)也有一定的意義，Cosmi等[8]發(fā)現(xiàn)如果DVT患者治療后1個月的血漿D-二聚體未恢復正常，那么DVT復發(fā)率為3.8%。Verhovsek等[9]研究分析了1 888例3個月以上抗凝治療的患者，發(fā)現(xiàn)前2年內血漿D-二聚體＜500ng/ml的患者年復發(fā)率為3.5%，而血漿D-二聚體＞500ng/ml的年復發(fā)率為8.9%。本研究也發(fā)現(xiàn)DVT復發(fā)患者治療后的末次血漿D-二聚體值明顯高于未復發(fā)患者。筆者設想，既往有DVT患者如果每2～3個月復查血漿D-二聚體，若在正常范圍內，預示近1個月內發(fā)生DVT的可能性不大。

盡管診斷、治療有了很大進步，但DVT的發(fā)病率仍高居不下，且治療時間長、風險大，致殘、致死率高，所以對DVT高危人群的篩選是早期預防的關鍵。年齡是DVT的獨立因素，DVT的發(fā)病率隨著年齡的增長而升高，在40歲以后，每增長10歲，發(fā)病率增加2倍，White等[2]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)年齡＜15歲的患者中DVT發(fā)病率＜5/100 000，而＞80歲的患者發(fā)病率為450～600/100 000。年輕患者發(fā)生DVT主要與遺傳性高危因素有關，先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥是第1個被發(fā)現(xiàn)與家族性靜脈血栓有關的遺傳病，約2/3患者首次發(fā)病在35歲之前，本研究中有6例未發(fā)現(xiàn)危險因素的DVT患者平均年齡30.71歲，要高度懷疑易栓癥可能。

除了年齡、遺傳因素，各類疾病也是發(fā)生DVT的危險因素，以往認為DVT主要發(fā)生于手術及創(chuàng)傷后的并發(fā)癥，近來人們發(fā)現(xiàn)內科疾病和腫瘤患者DVT的發(fā)病率幾乎與手術和創(chuàng)傷患者相當。本研究中內科疾病、腫瘤、手術及創(chuàng)傷所占比例分別為32.6%、45.2%、34.1%。內科住院患者若不采取血栓預防措施，國外研究顯示DVT的發(fā)病率分別為14.9%、4.9%、10.5%[10-12]。本研究中有1例系統(tǒng)系紅斑狼瘡患者復發(fā)3次，國外也有研究發(fā)現(xiàn)免疫性疾病是DVT的高危因素[3]，資料來自于3個關于靜脈血栓的住院患者和死亡患者的數(shù)據(jù)庫，結果顯示其中SLE相關病死率為3.61%，明顯高于其他非免疫相關的疾病。創(chuàng)傷和手術直接損傷血管，大量凝血因子釋放，而術后臥床，血流減慢，造成了高凝狀態(tài)。腫瘤的高凝狀態(tài)稱為特魯索綜合征，特點是復發(fā)轉移的血栓性靜脈炎，罕見部位的血栓形成：腋窩/鎖骨下靜脈，頸部、胸部、腹部的淺靜脈，大腦及內臟靜脈，華法林治療無效，對肝素有效但停藥后可短期內復發(fā)，實驗室抗凝血酶Ⅲ水平下降。Alok等[13]以美國133個醫(yī)學中心的1 015 598癌癥患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)DVT的發(fā)病率為3.4%。實體腫瘤中較易發(fā)生DVT的依次是胰腺癌8.1%、腎癌5.6%，卵巢癌5.6%。化療后DVT的發(fā)生率由3.9%上升至5.7%。Blom等[14]研究顯示，與非腫瘤患者相比，惡性腫瘤患者發(fā)生DVT的風險增加7倍（OR=6.7），其中惡性血液病患者發(fā)生DVT/PE的風險最高，其次是肺癌和胃腸道惡性腫瘤患者，本研究結果與上述研究一致。妊娠是一特殊的生理過程，妊娠期間凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ分泌增多，胎盤分泌的纖溶酶原抑制物顯著增多，體內處于高凝狀態(tài)，本研究中有2例是妊娠相關DVT，在妊娠期間血漿D-二聚體較未妊娠期間升高，尤其是晚期妊娠可明顯高于正常值[15]。加拿大一個以人群為基礎的大樣本隊列研究，資料來源于加拿大健康信息研究機構提供的3 852 569妊娠相關的住院患者，結果顯示DVT總發(fā)病率為12.1/10 000[16]。

DVT患者往往具有多個危險因素，本研究中具有至少3個危險因素的患者占85.2%。Anderson等[1]回顧研究了1 231例DVT患者，發(fā)現(xiàn)至少有1個危險因素的占96.3%，3個及其以上的占39.0%，同時發(fā)現(xiàn)危險因素越多，DVT的發(fā)病率越高，伴有1～5個危險因素的患者，其DVT的發(fā)病率分別為11.0%、24.0%、36. 0%、50.0%、100.0%。DVT危險因素的探討為DVT的一級預防提供了更充分的依據(jù)。

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Measuring of D-dimer in patients with deep venous thrombosis

Objective To investigate plasma D-dimer levels in patients with deep venous thrombosis (DVT)．Methods Plasma D-dimer levels were measured in 435 patients with DVT,and 150 healthy subjects(controls)．The clinical data and plasma D-dimer levels were retrospectively analyzed in 135 DVT patients and the D-dimer levels were monitored in 33 DVT patients during the anticoagulation therapy at different time points (at 1～3d,7～10d and 15d)．Results Compared to healthy subjects, plasma D-dimer levels in DVT patients were significantly increased(P=0．000)．The overall effective rate of treatment was 78．8%, D-dimer levels in effective patientws was significantly decreased after treatment(P=0．005)．For patients aged＜40,surgery and trauma were major risk factors of DVT;for those aged≥40,medical diseases,cancer,placement of central venous catheter and long-term bed rest were major risk factors． Conclusion Measurement of plasma D-dimer levels is of value in diagnosis and monotoring of therapeutic effect for patients with deep vein thrombosis．

Deep venous thrombosis D-dimer Curative effectRisk factor

2013-03-18）

（本文編輯：胥昀）

杭州市科技局項目(20080333B09)

310006 杭州市第一人民醫(yī)院血液科

錢申賢，E-mail:sxqian@hotmail.com