晚期前列腺癌藥物治療研究進(jìn)展

曹希亮，高江平

前列腺癌是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)估計(jì)，2012年美國(guó)前列腺癌新發(fā)病例為241 740例，死亡28 170例［1］。近年來(lái)我國(guó)前列腺癌發(fā)病率有明顯的上升趨勢(shì)，且大部分患者初診時(shí)已出現(xiàn)局部進(jìn)展或發(fā)生轉(zhuǎn)移，藥物治療是我國(guó)前列腺癌的主要治療方法［2］。但在2004年多西他賽上市以前晚期前列腺癌缺乏確切有效的治療手段。近年來(lái)，晚期前列腺癌的藥物治療研究取得了令人鼓舞的進(jìn)展。筆者綜述了已經(jīng)用于臨床或者近期將用于臨床晚期前列腺藥物治療的研究情況，為臨床醫(yī)務(wù)工作者和晚期前列腺癌患者提供新選擇。

1 概述

目前多種內(nèi)分泌治療藥物，包括甾體類和非甾體類抗雄激素藥物、促性腺激素釋放激素類似物等陸續(xù)被開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療，但治療18～24個(gè)月后，多數(shù)激素敏感型前列腺癌將轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に胤且蕾囆郧傲邢侔?AIPC)和激素抵抗性前列腺癌(HRPC)，預(yù)后很差。多種化療藥物如米托蒽醌、紫杉醇、吉西他濱和雌二醇氮芥等曾被用于治療HRPC多年，但僅能夠在一定程度上緩解疼痛，改善患者生活質(zhì)量，并不能延長(zhǎng)總生存期［3-4］。近年來(lái)，前列腺癌的基礎(chǔ)研究取得了突破性進(jìn)展。既往多認(rèn)為去勢(shì)治療的失敗是由于癌細(xì)胞生長(zhǎng)不再依賴雄激素。但現(xiàn)在的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)外源性雄激素被阻斷后，前列腺癌細(xì)胞內(nèi)雄激素生物合成酶逐漸出現(xiàn)過(guò)表達(dá)，使得腫瘤內(nèi)雄激素合成增加，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中雄激素的實(shí)際濃度超過(guò)了血液中監(jiān)測(cè)到的濃度，在多數(shù)晚期前列腺癌患者，雄激素受體信號(hào)仍是前列腺癌研究的重要途徑［5-8］?；谏鲜稣J(rèn)識(shí)，新型阻斷雄激素合成藥物的研究取得重要進(jìn)展。隨著分子生物學(xué)及生物工程技術(shù)的迅速發(fā)展，前列腺癌的免疫治療、預(yù)防骨相關(guān)事件等藥物的研發(fā)也取得了突破。臨床試驗(yàn)證明，這些藥物不但有助于緩解癥狀，也能延長(zhǎng)晚期前列腺癌患者的總生存期。生物靶向治療藥物是晚期腫瘤治療的熱點(diǎn)，目前有多種生物靶向治療藥物進(jìn)入不同的治療前列腺癌臨床研究階段，有多種藥物已經(jīng)獲得Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果或者正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

2 藥物分類

2.1 阻斷雄激素合成藥物

2.1.1 阿比特龍(Abiraterone):阿比特龍是第一個(gè)被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的治療HRPC的阻斷雄激素合成的口服劑型藥物，其作用機(jī)制是不可逆抑制雄激素合成的限速酶細(xì)胞色素酶P450 c17(CYP17)，能阻斷睪丸、腎上腺、前列腺內(nèi)雄激素的合成，且不會(huì)導(dǎo)致腎上腺功能不全［9-10］。一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究資料顯示，在去勢(shì)治療失敗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌并已接受化療的患者中，阿比特龍－潑尼松組的死亡風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑－潑尼松組降低了35.4%，總生存期較安慰劑組－潑尼松組延長(zhǎng)近4個(gè)月(14.8個(gè)月vs 10.9個(gè)月)，至前列腺特異性抗原(PSA)水平升高時(shí)間(10.2個(gè)月vs 6.6 個(gè)月)、無(wú)進(jìn)展生存期(5.6 個(gè)月vs 3.6 個(gè)月)以及PSA應(yīng)答率(29%vs 6%)等次要終點(diǎn)均優(yōu)于阿比特龍－潑尼松組［11］?；谏鲜鲅芯浚?011年4月FDA批準(zhǔn)醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松用于曾接受多西他賽治療的轉(zhuǎn)移性HRPC的治療。目前，阿比特龍用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性HRPC的臨床試驗(yàn)中期分析顯示，阿比特龍治療組總生存期、影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期以及次要終點(diǎn)均優(yōu)于對(duì)照組［12］。

2.1.2 Enzalutamide(MDV3100):Enzalutamide是繼阿比特龍和卡巴他賽之后，新一代口服抗雄激素藥物雄激素受體拮抗劑，Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明，可使多西他賽治療失敗的患者生存期受益，F(xiàn)DA已于2012年8月31日批準(zhǔn)上市。與其他抗雄激素藥物相比，該藥通過(guò)三重機(jī)制發(fā)揮作用，它不但與雄激素受體結(jié)合更為緊密，還抑制受體核轉(zhuǎn)位以及受體與DNA的結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［13］。一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，對(duì)于多西他賽治療后的HRPC，Enzalutamide治療組總生存期(18.4個(gè)月vs 13.6個(gè)月)、影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期(8.3個(gè)月vs 2.9個(gè)月)、至 PSA 進(jìn)展時(shí)間(8.3個(gè)月 vs3.0個(gè)月)、PSA 應(yīng)答率(54.0%vs 1.5%)及生活質(zhì)量均顯著優(yōu)于安慰劑組［14］。目前，Enzalutamide用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性HRPC的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2.1.3 TAK-700:TAK-700是一種新型非甾體雄激素抑制劑口服藥物，其作用機(jī)制是高選擇性抑制睪丸、腎上腺、前列腺腫瘤組織中的細(xì)胞色素酶CYP17A1的表達(dá)［15-16］。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了其療效［17］，Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2.1.4 TOK-001:TOK-001可以同時(shí)破壞多種雄激素信號(hào)途徑使得雄激素受體下調(diào)、競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素與受體結(jié)合、阻止雄激素受體向核內(nèi)轉(zhuǎn)位，也能抑制CYP17A1的表達(dá)［18］。目前該藥尚處于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

2.2 化學(xué)治療藥物

2.2.1 多西他賽(Docetaxel):多西他賽是第1個(gè)被證實(shí)能夠延長(zhǎng)晚期前列腺癌患者生存期的化療藥物，于2004年獲得FDA批準(zhǔn)上市。其作用機(jī)制是通過(guò)抑制細(xì)胞分裂所必需的微管蛋白而抑制癌細(xì)胞的分裂和增殖。另有研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽可以起到抑制雄激素受體的作用［19］。Ⅲ期多中心臨床研究報(bào)道，基于該藥的化療方案較其他方案可以顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，研究中，3周多西他賽－潑尼松方案較米托蒽醌－潑尼松方案生存期延長(zhǎng)2.4個(gè)月(16.5 個(gè)月 vs 18.9 個(gè)月)［20］。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)用多西他賽一線治療轉(zhuǎn)移性HRPC的研究顯示，多西他賽組總生存期比安慰劑組延長(zhǎng)了近10個(gè)月［21］。目前正在進(jìn)行多項(xiàng)基于多西他賽的標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合其他藥物以提高療效的臨床試驗(yàn)［22］。

2.2.2 卡巴他賽(Cabazitaxel):卡巴他賽是一種新型的微管蛋白抑制劑，2010年6月FDA批準(zhǔn)其上市用于治療晚期HRPC，尤其是可用于多西他賽治療失敗的前列腺癌。Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于轉(zhuǎn)移性HRPC，卡巴他賽組比米托蒽醌組中位生存期延長(zhǎng)了2.4個(gè)月(15.1個(gè)月 vs 12.7個(gè)月)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%，腫瘤無(wú)進(jìn)展時(shí)間和至PSA進(jìn)展時(shí)間等次要終點(diǎn)也優(yōu)于對(duì)照組［23］。

2.3 免疫治療藥物

2.3.1 Provenge:Provenge作為第1種用于治療實(shí)體腫瘤的免疫治療藥物，具有重要的臨床意義。該藥物采用抗原傳遞盒技術(shù)，利用前列腺酸性磷酸酶與粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激生物因子(GM-CSF)的融合重組蛋白作為抗原，在靶抗原和患者自身的樹(shù)突細(xì)胞相結(jié)合后，致敏樹(shù)突狀細(xì)胞，被再灌注到患者體內(nèi)以刺激免疫應(yīng)答，通過(guò)刺激患者自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗前列腺癌，特異性地殺死癌細(xì)胞。該藥所激活的抗原特異性機(jī)制各參數(shù)與總生存期具有相關(guān)性［24］。Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，在去勢(shì)治療失敗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌并已接受化療的患者中，治療組的中位總生存期比安慰劑組長(zhǎng)近4.1個(gè)月(25.8個(gè)月vs 21.7個(gè)月)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%［25］。另外一項(xiàng)系統(tǒng)分析也證實(shí) Provenge對(duì) HRPC的治療價(jià)值［26］。該藥于2010年4月底被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期前列腺癌。

2.3.2 Ipilimumab:Ipilimumab是通過(guò)與CTLA4的結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用。CTLA4是一種免疫抑制分子，通過(guò)與T細(xì)胞表面受體B7結(jié)合從而阻斷T細(xì)胞活化的第2信號(hào)，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化，保證免疫系統(tǒng)平衡并避免自身免疫性疾病的發(fā)生。但在腫瘤治療中，CTLA4可能會(huì)抑制腫瘤免疫作用。該藥干擾CTLA4與T細(xì)胞的結(jié)合不但能夠激活CD8細(xì)胞，也激活了前列腺癌相關(guān)抗原特異性T細(xì)胞，可使免疫系統(tǒng)獲得更加持久的抗腫瘤能力［27-28］。目前FDA已批準(zhǔn)其用于黑色素瘤的治療，治療轉(zhuǎn)移性HRPC的療效尚需Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

2.3.3 PROSTVAC:PROSTVAC是基于痘病毒的疫苗，包括了PSA的一段DNA編碼序列和3個(gè)共刺激分子(B7.1、ICAM-1和LFA-3)。在 II期臨床試驗(yàn)中，PROSTVAC將患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)了8.5個(gè)月，病死率降低了44%［29］。其Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果值得期待。

2.4 治療骨相關(guān)事件藥物

2.4.1 氯膦酸鹽:氯膦酸鹽治療晚期前列腺癌可以有效緩解骨骼疼痛，預(yù)防病理性骨折以及脊髓壓迫等，還可顯著降低各種骨折的發(fā)生率，延緩骨折的發(fā)生時(shí)間，緩解疼痛。更令人關(guān)注的是，一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究證實(shí)，氯膦酸鹽可提高前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者生存率，該研究中位隨訪時(shí)間11.5年，與安慰劑組相比，氯膦酸二鈉治療組的10年總生存率提高8%(9%vs 17%)［30］。提示前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)應(yīng)該常規(guī)長(zhǎng)期使用氯膦酸鹽。

2.4.2 地諾單抗(Denosumab):地諾單抗是一種可與破骨細(xì)胞異化因子(RANKL)特異性結(jié)合的人源化的免疫球蛋白G2單克隆抗體，通過(guò)抑制RANKL，可預(yù)防或顯著延遲去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間。發(fā)表于《Lancet》雜志上的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)研究針對(duì)基線無(wú)骨轉(zhuǎn)移、PSA檢測(cè)示骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高、HRPC患者，研究了地諾單抗對(duì)無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存時(shí)間的影響，結(jié)果顯示，地諾單抗組無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存期較安慰劑組顯著延長(zhǎng)(29.5個(gè)月 vs 25.2個(gè)月)，至骨轉(zhuǎn)移時(shí)間也較安慰劑組顯著延長(zhǎng)(33.2個(gè)月 vs 29.5個(gè)月)，但兩組的總生存期無(wú)顯著差異［31］。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心研究表明，地諾單抗預(yù)防前列腺癌導(dǎo)致的骨相關(guān)事件的效果優(yōu)于新型氯膦酸鹽制劑唑來(lái)磷酸［32］。該藥于2010年7月被FDA批準(zhǔn)用于實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療。

2.4.3 氯化鐳-223(Alpharadin):氯化鐳-223是一種發(fā)射α射線的放射性藥物，利用氯化鐳-223釋放的α射線，精確地靶向作用于轉(zhuǎn)移到骨骼組織的癌細(xì)胞，從而最大限度減少對(duì)周圍正常細(xì)胞，特別是骨髓的損害;其半衰期為11.4 d，未被骨轉(zhuǎn)移灶吸收的氯化鐳-223會(huì)迅速被腸道清除，是第1種顯示出令人信服的抗腫瘤效應(yīng)的放射性藥物，能夠使得PSA水平降低，疼痛得到緩解，也延長(zhǎng)了生存期。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上，隨機(jī)雙盲對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)探索了在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合氯化鐳-223或安慰劑治療伴有癥狀性骨轉(zhuǎn)移的HRPC的療效和安全性，結(jié)果顯示氯化鐳-223組骨轉(zhuǎn)移患者的總生存期(14.0個(gè)月vs 11.2個(gè)月)和首次骨相關(guān)事件(13.6個(gè)月vs 8.4個(gè)月)較安慰劑組顯著延長(zhǎng)，且氯化鐳-223治療的安全性良好［33-34］。

2.5 生物靶向治療

2.5.1 Cabozantinib:Cabozantinib是酪氨酸激酶MET和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR-2)的抑制劑，對(duì)轉(zhuǎn)移和血管生成有明顯的抑制作用。其作用機(jī)制為:使轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞廣泛凋亡，減少腫瘤侵犯和轉(zhuǎn)移，減少腫瘤細(xì)胞核上皮細(xì)胞增殖，阻抑骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展以及崩解腫瘤血管［35］。在2012年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，有76%的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者在接受Cabozantinib的治療后，骨骼掃描顯示腫瘤部分或全部萎縮。此外，在使用麻醉劑對(duì)抗骨疼痛的患者中，67%的患者疼痛減輕，56%的患者停止使用麻醉劑或減少用量［36］。但沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示Cabozantinib能延長(zhǎng)患者的生存期。Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在全世界240個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行。

2.5.2 Tasquinimod:Tasquinimod是一種具有多效性的藥物，其包括免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和抗轉(zhuǎn)移作用。Ⅱ期臨床試驗(yàn)在腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期方面顯示出其優(yōu)越性［37］。治療無(wú)明顯全身癥狀的轉(zhuǎn)移性前列腺癌的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

2.5.3 Custirsen:Custirsen是一種反義寡核苷酸，可阻斷凝聚素的產(chǎn)生，而凝聚素是一種細(xì)胞存活蛋白，通常在一些腫瘤中會(huì)過(guò)表達(dá)，且對(duì)抗癌治療藥物有反應(yīng)［38］。早期臨床研究結(jié)果表明，Custirsen聯(lián)合化療可降低前列腺癌相關(guān)性疼痛并改善總生存率［39-40］。研究人員正在進(jìn)行 Custirsen聯(lián)合化療用于去勢(shì)抵抗性前列腺癌的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該藥已經(jīng)進(jìn)入FDA的快速通道，預(yù)計(jì)將于2013年出結(jié)果。

2.5.4 貝伐單抗(Bevacizumab):貝伐單抗是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過(guò)抑制人類VEGF的生物學(xué)活性而起作用，是美國(guó)第1個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥物。一項(xiàng)有關(guān)貝伐單抗治療前列腺癌的Ⅲ期隨機(jī)、對(duì)照、雙盲臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多西他賽聯(lián)合潑尼松方案中加入貝伐單抗后，腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，但總生存期并無(wú)顯著延長(zhǎng)［41］。

綜上所述，近年來(lái)晚期前列腺藥物治療研究取得了突破性進(jìn)展。隨著對(duì)前列腺癌發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深，必將有更多的新藥問(wèn)世。這不僅給臨床醫(yī)生帶來(lái)了新的方法，也帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。如何根據(jù)患者實(shí)際情況制訂最佳的治療計(jì)劃，在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)使用恰當(dāng)?shù)乃幬?，使患者最大限度獲益，還需要更多的探索。

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