心境穩(wěn)定劑的臨床應(yīng)用進展

付華斌，趙彩霞，羅克勇，周小東

心境穩(wěn)定劑(mood stabilizers，MS)也被稱為抗躁狂藥［1］，除抗躁狂作用外，對雙相情感障礙也有穩(wěn)定和預(yù)防復(fù)發(fā)作用，故又稱情感穩(wěn)定劑。MS最早僅指鋰鹽，后來將丙戊酸鹽、卡馬西平、拉莫三嗪以及近年的非典型抗精神病藥也歸為廣義的MS。本文對近年MS的臨床應(yīng)用進展進行綜述。

1 MS的定義

我國《雙相障礙防治指南》［2］指出:MS是指對躁狂或抑郁發(fā)作具有治療和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，且不會引起躁狂或抑郁轉(zhuǎn)相，或?qū)е掳l(fā)作變頻的藥物。Goodwin和 Malhi［3］認為，理想的 MS 應(yīng)該對急性躁狂和抑郁發(fā)作均有效，并有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。該定義未提及躁狂或抑郁轉(zhuǎn)相和發(fā)作變頻。Bauer和Mitchner［4］則對 MS提出了所謂“2 ×2 定義”，即能治療急性躁狂發(fā)作，能治療急性抑郁發(fā)作，能預(yù)防躁狂復(fù)發(fā)，能預(yù)防抑郁復(fù)發(fā)。該定義的內(nèi)涵與目前我國《雙相障礙防治指南》［2］一致。

2 MS的分類

MS通常分為經(jīng)典(常用)和非經(jīng)典(候選)的MS。公認的經(jīng)典MS為碳酸鋰、丙戊酸鹽(丙戊酸鈉和丙戊酸鎂)和卡馬西平［2］。非經(jīng)典的MS有拉莫三嗪、加巴噴丁、奧氮平、利培酮、奎硫平、氯氮平、阿立哌唑和齊拉西酮等［1-2，5］。也有文獻將托吡酯歸為非經(jīng)典的MS［6-8］。MS增效劑有鈣通道拮抗劑如尼莫地平、維拉帕米，甲狀腺素，5-羥色胺1A(5-HT1A)受體拮抗劑如丁螺環(huán)酮、吲哚洛爾等。另外有關(guān)激素和多肽聯(lián)合治療心境障礙的研究也在增加［8］。

3 MS的臨床應(yīng)用

3.1 碳酸鋰 已經(jīng)證實鋰鹽是治療躁狂急性發(fā)作的首選藥物，總有效率為70%。該藥除具有心境穩(wěn)定作用還能減少自殺風險，但起效較慢，需用藥2周左右顯效［2，8-9］。常用劑量文獻報道不一致，需個體化治療。治療量一般為600～2000 mg/d，分2或3次飯后服;小劑量開始，逐漸加量，維持量1000～1500 mg/d。急性期血鋰濃度為0.6～1.2 mmol/L，維持期血鋰濃度為 0.4 ～0.8 mmol/L，以 ≥0.6 mmol/L為宜［2，6］。血鋰濃度為 1.5 mmol/L 時，患者可出現(xiàn)中毒癥狀:頻繁嘔吐、腹瀉、淡漠、無力、肢體粗大震顫等;血鋰濃度＞3.0 mmol/L可危及生命。一旦出現(xiàn)中重度中毒跡象，應(yīng)立即停藥并給予對癥處理，如應(yīng)用氨茶堿堿化尿液、甘露醇利尿排鋰等。腎衰竭、嚴重心臟病及孕婦禁用。鋰鹽與5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)合用時，發(fā)生5-HT綜合征的危險性增加，此時應(yīng)嚴格控制SSRIs的劑量。服藥期間不可低鹽飲食，故對高血壓患者應(yīng)權(quán)衡利弊后使用。常見不良反應(yīng)有口干、多飲、多尿、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、白細胞升高、雙手細震顫、共濟失調(diào)、甲狀腺功能低下等［2，6，10］。服藥時出現(xiàn)體液大量丟失易引起中毒。鋰鹽的治療量與中毒量接近，應(yīng)監(jiān)測血鋰濃度，需連續(xù)服藥5 d，形成穩(wěn)態(tài)血藥濃度，在服藥后12 h左右藥物的吸收與排出達到動態(tài)平衡時所測血藥濃度較為準確。現(xiàn)認為鋰鹽可能通過抑制糖原合成酶激酶-3(GSK-3)、上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達、影響細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞凋亡等起作用［11-12］。

3.2 丙戊酸鹽 主要是丙戊酸鈉、丙戊酸鎂及其緩釋片。丙戊酸鹽不僅對一般躁狂發(fā)作有效，對混合性發(fā)作和快速循環(huán)發(fā)作有較好療效，并能預(yù)防雙相情感障礙復(fù)發(fā)。該藥與碳酸鋰一樣，是目前使用最為普遍的心境穩(wěn)定劑［2，6］，對鋰鹽無法耐受或反應(yīng)不佳者是較理想的替換藥物。常用治療量600～1200 mg/d、初始劑量 600～1000 mg/d，或 10～15 mg/kg，2或3/d，空腹服，有效血藥濃度為50～100 μg/ml，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。不良反應(yīng)發(fā)生率較低，常見惡心、厭食、嘔吐和腹瀉等［2］，少數(shù)有嗜睡、震顫、共濟失調(diào)、脫發(fā)和煩躁不安等，急性胰腺炎罕見。服藥期間應(yīng)定期檢測肝功能和血常規(guī)，孕婦、嚴重肝病、白細胞減少、6歲以下兒童禁用。有報道，丙戊酸鈉可致畸、導(dǎo)致血小板減少、認知損害等［13-15］。丙戊酸鹽增加苯巴比妥、苯妥英鈉、乙琥胺和撲米酮的血藥濃度;與華法林、肝素和溶栓藥合用增加出血風險;與阿司匹林合用增加丙戊酸鹽的藥效和毒性;與傳統(tǒng)抗精神病藥、三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑合用可降低其效應(yīng)［2，6］。

3.3 卡馬西平和奧卡西平 主要用于治療躁狂發(fā)作，對于鋰鹽無效者換用卡馬西平或奧卡西平可能有效。研究發(fā)現(xiàn)，奧卡西平是一種安全有效的新型心境穩(wěn)定劑，可用作鋰鹽和卡馬西平無效或不能耐受者的替代治療，其耐受性優(yōu)于卡馬西平［16-17］?？R西平治療量一般為600～1200 mg/d，血藥濃度為8 ～12 μg/ml。初始劑量 400 ～600 mg/d，2 或 3/d，維持量 300～600 mg/d，血藥濃度不低于 6 μg/ml。緩慢加量以減少胃腸道反應(yīng)。常見不良反應(yīng)有頭痛、眩暈、復(fù)視、視物模糊、共濟失調(diào)和嗜睡［2，6］，少見口干、惡心、嘔吐、腹痛和皮疹，其他有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、心臟傳導(dǎo)阻滯和充血性心力衰竭等。中毒可致譫妄甚至昏迷，需洗胃、服用活性炭和支持治療。突然停藥可誘發(fā)癲癇，應(yīng)逐漸減量停藥;長期服用需監(jiān)測血尿常規(guī)和肝功能，骨髓抑制和心腎功能損害者禁用，青光眼和老年患者慎用。卡馬西平可降低氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、拉莫三嗪血藥濃度，與其他多種藥物也有相互作用，故臨床應(yīng)盡量避免聯(lián)合使用［2，6，8］。

奧卡西平常用劑量為600 mg/d，分2次服，每3天加300 mg，至1200 mg/d時觀察療效，最大量不超過2400 mg/d，維持量1200 mg/d。不良反應(yīng)常見過度鎮(zhèn)靜，少見認知障礙、惡心、食欲減退、流涎、震顫、頭昏、眩暈、靜坐不能和旋轉(zhuǎn)眼震等。在治療最初的12周內(nèi)，2.5%的患者可能出現(xiàn)低鈉血癥，故服藥期間應(yīng)監(jiān)測血鈉［2］。

3.4 拉莫三嗪、加巴噴丁和托吡酯 為抗抽搐藥，是我國《雙相障礙防治指南》［2］所推薦的新型心境穩(wěn)定劑。拉莫三嗪主要用于雙相抑郁急性期、雙相障礙維持期治療，對單相抑郁無效且不宜單獨作為心境穩(wěn)定劑。治療量為50～400 mg/d，一般不超過200 mg/d。常規(guī)加量速度為第1～2周25 mg/d，第3～4周50 mg/d，以后每周加50 mg。如與丙戊酸鹽合用加量速度應(yīng)減半。常見不良反應(yīng)為頭痛、眩暈、嗜睡、共濟失調(diào)和皮疹，可引起惡性皮疹，重者可導(dǎo)致死亡。加巴噴丁治療雙相躁狂發(fā)作，常用MS療效不佳時可改用或加用本藥。治療量為800～2400 mg/d，分3次服。主要不良反應(yīng)為眩暈、嗜睡、共濟失調(diào)等。托吡酯對不同類型雙相障礙有效，抗躁狂效果優(yōu)于抗抑郁［6］。治療量為 100～300 mg/d，不良反應(yīng)為頭暈、嗜睡、注意力下降、感覺異常等，但并非《雙相障礙防治指南》［2］所推薦。

3.5 非典型抗精神病藥 包括氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齊拉西酮［2，18］。美國 FDA已批準奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齊拉西酮對雙相障礙急性躁狂的單藥治療。這些藥物是否歸為心境穩(wěn)定劑文獻報道不一，但較多研究顯示，非典型抗精神病藥可作為心境穩(wěn)定劑或增效劑;美國APA 2009年版雙相障礙的治療原則中對中度以下的輕度躁狂或混合狀態(tài)的治療將阿立哌唑、喹硫平、利培酮與傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑放在同等位置［2，5，19-20］。非典型抗精神病藥對代謝和心血管方面的影響值得關(guān)注，尤其是對老年和存在軀體疾病患者。一般認為其對代謝影響大小的順序為氯氮平＞奧氮平＞利培酮＞喹硫平＞阿立哌唑＞齊拉西酮［21］，目前尚未見齊拉西酮對血脂影響的報道，筆者正在對此進行觀察。同時應(yīng)注意某些藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)［22-23］，如阿立哌唑致低血鉀、老年患者服用喹硫平后出現(xiàn)上消化道出血等。非典型抗精神病藥作為MS使用時應(yīng)根據(jù)患者的具體情況綜合考慮和評估，目前具體使用劑量尚不統(tǒng)一，但使用原則是初始劑量要小，緩慢加量，關(guān)鍵是注意個體化和藥物間相互作用。

目前，已有MS治療物質(zhì)濫用、精神病患者、兒童和青少年非情感性障礙以及對認知功能影響等方面的報道［24-27］。隨著有關(guān)研究的深入，今后MS的應(yīng)用領(lǐng)域可能會進一步拓寬。

［1］江開達.精神病學［M］.2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:288-290.

［2］沈啟杰.雙相障礙防治指南［M］.北京:北京大學醫(yī)學出版社，2007:35-50.

［3］Goodwin G M，Malhi G S.What is a mood stabilizer?［J］.Psychol Med，2007，37(5):609-614.

［4］Bauer M S，Mitchner L.What is a"mood stabilizer"?An evidence-based response［J］.Am J Psychiatry，2004，161(1):3-18.

［5］童建明.非典型抗精神病藥能成為新型心境穩(wěn)定劑嗎? ［J］.國際精神病學雜志，2010，37(1):43-46.

［6］施慎遜.心境穩(wěn)定劑研究進展及合理應(yīng)用［J］.中國處方藥，2007，5(62):52-55.

［7］江開達.精神病學高級教程［M］.北京:人民軍醫(yī)出版社，2009:311-312.

［8］張明園，肖澤萍，譯.精神病學教科書［M］.5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:305-308.

［9］梅其一.雙相障礙躁狂發(fā)作的治療［J］.中華精神科雜志，2011，44(4):243-244.

［10］劉玉琴.碳酸鋰致甲狀腺功能低1例［J］.臨床精神醫(yī)學雜志，2012，22(1):68.

［11］Schloesser R J，Huang J，Klein P S，et al.Cellular plasticity cascades in the pathophysiology and treatment of bipolar disorder［J］.Neuropsychopharmacology，2008，33(1):110-133.

［12］Wada A.Lithium and neuropsychiatric therapeutics:neuroplasticity via glycogen synthase kinase-3beta，beta-catenin，and neurotrophin cascades［J］.J Pharmacol Sci，2009，110(1):14-28.

［13］汪春運.妊娠和哺乳期的心境穩(wěn)定劑治療［J］.四川精神衛(wèi)生，2007，20(2):126-128.

［14］蘇金哥，郭紅麗，王秀芳，等.精神藥物的不良反應(yīng)［J］.臨床精神醫(yī)學雜志，2012，22(1):69-70.

［15］喻東山.丙戊酸鈉的不良反應(yīng)［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，30(2):265-268.

［16］Juruena M F，Ottoni G L，Machado Vieira R，et al.Bipolar I and II disorder residual symptoms:oxcarbazepine and carbamazepine as add-on treatment to lithium in a double-blind，randomized trial［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2009，33(1):94-99.

［17］老幗慧，曾奕彬，王西林，等.奧卡西平和碳酸鋰治療雙相障礙躁狂發(fā)作患者的對照研究［J］.臨床精神醫(yī)學雜志，2011，21(6):419-421.

［18］朱怡康，李春波，王繼軍，等.抗精神病藥在妊娠期的用藥安全性［J］.中華精神科雜志，2011，44(2):116-118.

［19］金衛(wèi)東，陳炯，王鶴秋，等.喹硫平聯(lián)合碳酸鋰或丙戊酸鈉治療雙相躁狂的多中心隨機對照研究［J］.中國新藥與臨床雜志，2006，25(12):893-896.

［20］張瑾.非典型抗精神病藥研究進展［J］.齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2010，31(2):254-255，256.

［21］官丹蕊，卓東炳.第二代抗精神病藥物不良反應(yīng)的比較研究［J］.海南醫(yī)學，2011，22(11):46-48.

［22］周磊.阿立哌唑致低血鉀1例［J］.臨床精神醫(yī)學雜志，2012，22(1):26.

［23］付華斌，周小東，韓亞光，等.老年腦器質(zhì)性精神障礙患者服用奎硫平后上消化道出血二例［J］.華北國防醫(yī)藥，2009，21(4):26.

［24］Ventriglio A，Vincenti A，Centorrino F.Use of mood stabilizers for hospitalized psychotic and bipolar disorder patients［J］.Int Clin Psychopharmacol，2011，26(2):88-95.

［25］Maremmani I，Pacini M，Lamanna F.Mood stabilizers in the treatment of substance use disorders［J］.CNS Spectr，2010，15(2):95-109.

［26］Amaladoss A，Roberts N，Amaladoss F.Evidence for use of mood stabilizers and anticonvulsants in the treatment of nonaffective disorders in children and adolescents［J］.Clin Neuropharmacol，2010，33(6):303-311.

［27］蔣澤宇，林鄞，苗國棟，等.碳酸鋰、丙戊酸鈉及奎硫平對雙相障礙患者認知功能的影響［J］.臨床精神病學雜志，2012，22(1):24-26.