腫瘤專業(yè)發(fā)展趨勢及我區(qū)腫瘤專業(yè)發(fā)展設(shè)想

吳鐵鷹

從上世紀(jì)五十年代開始，腫瘤內(nèi)科逐漸形成，建立了以化療為基礎(chǔ)的腫瘤內(nèi)科治療體系。上世紀(jì)90年代以來，新的化療藥物不斷問世，循證醫(yī)學(xué)模式的崛起，把腫瘤內(nèi)科帶入了循證醫(yī)學(xué)治療時(shí)代。對(duì)于肺癌等惡性腫瘤，輔助化療的地位得到了確定。而靶向治療、維持治療等進(jìn)一步豐富了綜合治療的手段及方法，腫瘤學(xué)專家又開始思考對(duì)每位患者的最佳治療方案，循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療成為現(xiàn)在腫瘤治療的熱點(diǎn)。腫瘤內(nèi)科經(jīng)過嘗試治療、經(jīng)驗(yàn)治療、循證治療、個(gè)體化治療等不同發(fā)展階段，逐漸發(fā)展壯大。

1 國內(nèi)外腫瘤內(nèi)科研究進(jìn)展

1.1 腫瘤流行病學(xué)特點(diǎn)變化及監(jiān)測與篩查 惡性腫瘤已經(jīng)成為人類死亡的第1位或第2位原因，每年全世界約有700萬人死于癌癥。我國惡性腫瘤病死率在各種死因中居第2位，并且近30年以來癌癥發(fā)病一直呈上升的趨勢，從70年代的83.65/10萬上升到 2005年的 124.8/10萬，尤其是男性從96.31/10萬上升到161.1/10萬，增長67.27%。

腫瘤篩查是通過特定檢測方法定期地對(duì)健康人群進(jìn)行檢查，將外表健康的可能患病者和處于亞臨床癥狀的人鑒別出來，并期望通過進(jìn)一步的診斷早期發(fā)現(xiàn)，經(jīng)早期治療達(dá)到預(yù)防疾病發(fā)生或減少疾病造成的殘疾和死亡，使病人獲得較好的預(yù)后和生存質(zhì)量。乳腺X線檢查是早期篩查乳腺癌的唯一有效方法。他莫昔芬和雷洛昔芬可用于降低絕經(jīng)后高危婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但其不良反應(yīng)影響了應(yīng)用。2011年一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)第一次證實(shí)了芳香化酶抑制劑可降低首發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，使依西美坦成為絕經(jīng)后高危婦女預(yù)防乳腺癌的另一個(gè)選擇［1］。X線胸片和(或)痰細(xì)胞學(xué)檢查是肺癌篩查的最簡便方法，但是否有效仍無定論。直到2011年一項(xiàng)納入超過50 000例目前和既往重度吸煙者的篩查研究發(fā)現(xiàn)，1次/年×3年的低劑量CT篩查使死于肺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了20%［2］，此研究確定了肺癌高危人群的篩查方式。結(jié)腸癌篩查主要采用指檢、結(jié)腸鏡和大便隱血試驗(yàn)，特異性較高。我國學(xué)者應(yīng)用食管拉網(wǎng)脫落細(xì)胞學(xué)檢查篩查高危地區(qū)食管癌，提高了早期診斷率。腫瘤篩查是一項(xiàng)重要的工作，尤其是目前大多惡性腫瘤療效不理想，需要更多的臨床研究來提高腫瘤篩查率。

1.2 分子靶向藥物 分子腫瘤靶向治療的第一目標(biāo)是雌激素受體(ER)。他莫昔芬等多種藥物已被FDA批準(zhǔn)為ER陽性乳腺癌的治療。進(jìn)入21世紀(jì)后，以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑為代表的分子靶向治療藥物應(yīng)用的興起，為腫瘤的內(nèi)科治療又開辟了新領(lǐng)域。靶向治療藥物具有高度的選擇性和特異性，可殺死腫瘤細(xì)胞而不殺傷或僅損傷少量正常細(xì)胞，其安全性、耐受性好，毒性反應(yīng)輕微，臨床應(yīng)用優(yōu)勢大。分子靶向治療與化療聯(lián)合應(yīng)用作為一線治療方案，已成為目前研究的熱點(diǎn)和趨勢。自1997年美國FDA首次批準(zhǔn)利妥昔單抗用于臨床治療，至今已有20余種分子靶向藥物用于臨床治療，而且已有的分子靶向治療藥物也在不斷增加新的適應(yīng)證［3］。吉非替尼、厄洛替尼治療肺癌;貝伐珠單抗治療晚期肺癌、大腸癌和腎癌;利妥昔單抗治療表達(dá)CD20的B系淋巴瘤;曲妥珠單抗治療人類表皮生長因子(Her-2)高表達(dá)的乳腺癌;索拉非尼治療腎癌和肝癌;伊馬替尼和dasatinib治療慢性粒細(xì)胞性白血病;西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤和大腸癌;伊馬替尼治療胃腸間質(zhì)細(xì)胞瘤(GIST);索拉非尼、舒尼替尼和temsirolimus治療晚期腎癌等，都在一定程度顯著地提高了惡性腫瘤的臨床療效［4］。

新的靶向藥物成近年來治療的熱點(diǎn)，2011年一項(xiàng)由在全美14個(gè)中心的肺癌突變聯(lián)盟開展的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，將近2/3的肺腺癌患者至少具有已知的10個(gè)驅(qū)動(dòng)性突變基因中的一種發(fā)現(xiàn)突變。LCMC項(xiàng)目納入1000多例晚期肺癌(ⅢB/Ⅳ期)，檢測KRAS、表皮生長因子受體 EGFR、Her-2、BRAF、PIK3CA、AKT1、MEK1以及 ALK融合基因和 MET擴(kuò)增等驅(qū)動(dòng)突變基因［5］。2012年ASCO年會(huì)中，1個(gè)突出亮點(diǎn)就是多個(gè)研究小組對(duì)肺鱗癌進(jìn)行了全面的分子分型分析，并且發(fā)現(xiàn)了多個(gè)新的潛在藥物靶向作用位點(diǎn)［6-7］。

Afatinib作為第二代不可逆EGFR-TKI可以抑制EGFR和Her-2，同時(shí)對(duì)繼發(fā)耐藥T790M突變也有一定療效。LUX-Lung3研究是第一項(xiàng)頭對(duì)頭比較Afatinib與培美曲塞或順鉑一線治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)。Afatinib組與化療組的中位無進(jìn)展生存(PFS)期分別為 11.1 和 6.9 個(gè)月(HR=0.58，P=0.0004)。此外，Afatinib組肺癌相關(guān)癥狀(咳嗽、氣促和疼痛)惡化的時(shí)間顯著短于化療組［8］。2012年ASCO年會(huì)上發(fā)表一項(xiàng)關(guān)于Afatinib單藥治療吉非替尼或厄羅替尼和化療后復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期試驗(yàn)的中期亞組分析顯示，對(duì)難治性肺鱗癌Afatinib單藥治療取得了滿意效果，值得進(jìn)一步的評(píng)價(jià)［9］。2010年ASCO會(huì)議上報(bào)告的Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，82例存在棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4編碼蛋白N-末端部分融合至間變淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合的非小細(xì)胞肺癌接受 Crizotinib治療(250 mg，2/d)，90%出現(xiàn)腫瘤縮小，57%癥狀獲得緩解。鑒于這種療效和輕微的毒性反應(yīng)，EML4-ALK融合的發(fā)現(xiàn)與治療被評(píng)為2011年臨床腫瘤學(xué)界十大進(jìn)展之一。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2011年8月26日批準(zhǔn)Crizotinib上市，用于治療 ALK融合的非小細(xì)胞肺癌［10］。2012年NCCN更新之一即為:對(duì)于非鱗非小細(xì)胞肺癌，一線治療時(shí)建議檢測EML4-ALK，若為陽性，推薦接受Crizotinib治療。Shaw等［11］報(bào)道了關(guān)于肺癌新分子靶點(diǎn)ROS1融合基因患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，客觀有效率達(dá)57.1%，8周疾病控制率達(dá)79%。提示ROS1融合是一類新的肺癌分子亞型，且藥物Crizotinib對(duì)此類肺癌非常有效。

目標(biāo)BRAF基因突變靶點(diǎn)的藥物Vemurafenib(Zelboraf)改善了晚期黑色素瘤患者的總生存率［12］，于2011年8月獲FDA批準(zhǔn)作為具有該基因突變的黑色素瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。來自一組試驗(yàn)的最新研究發(fā)現(xiàn)，CD30抗體-藥物偶聯(lián)物Brentuximab Vedotin(Adcetris)可以提高標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療無效的霍奇金淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)患者的有效率［13］。Brentuximab是將CD30單克隆抗體通過化學(xué)方法與化療藥Monomethyl Auristatin E連接到一起。單獨(dú)使用化療藥毒性反應(yīng)非常大，將它與抗體偶聯(lián)，可以利用抗體將化療藥物引導(dǎo)至表達(dá)CD30蛋白的腫瘤細(xì)胞上［14］。這種方法可提高腫瘤細(xì)胞的藥物濃度并保護(hù)正常細(xì)胞?；冖蚱谂R床研究的結(jié)果，2011年8月FDA以快速通道批準(zhǔn)Brentuximab Vedotin用于難治性霍奇金淋巴瘤和ALCL的治療。它是首個(gè)被明確批準(zhǔn)用于治療ALCL的藥物，也是30多年來第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的治療霍奇金淋巴瘤的藥物。地諾單抗是被FDA批準(zhǔn)的用于預(yù)防骨相關(guān)事件的3種藥物之一，前列腺癌患者分別接受地諾單抗或唑來膦酸治療發(fā)生骨相關(guān)事件的中位時(shí)間分別為21個(gè)月和 l7個(gè)月［15］。地諾單抗被批準(zhǔn)用于預(yù)防晚期前列腺癌及其他晚期腫瘤的骨相關(guān)事件［16］。新的靶向藥物層出不窮，為腫瘤治療提供了新的方法及廣闊的思路。

1.3 循證醫(yī)學(xué)向個(gè)體化治療的轉(zhuǎn)變 從上世紀(jì)八十年代以來，化療是惡性腫瘤最基本的治療方式，常規(guī)“標(biāo)準(zhǔn)化療”在惡性腫瘤規(guī)范的綜合治療中發(fā)揮著重要作用。標(biāo)準(zhǔn)化療方案是以大樣本臨床資料為依據(jù)而確立的，應(yīng)用有對(duì)照的大型臨床研究來確定化療方案的選擇，腫瘤治療進(jìn)入循證醫(yī)學(xué)階段。但化療方案的有效率達(dá)到一定程度后不能進(jìn)一步提高，如何在化療前甄別那些能從化療中受益的人群成為腫瘤學(xué)家考慮的問題。在實(shí)踐中，個(gè)體化療經(jīng)歷了體外腫瘤細(xì)胞敏感實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)腫瘤組織藥物敏感實(shí)驗(yàn)等過程，臨床治療效果評(píng)價(jià)不肯定。近年來，藥物遺傳學(xué)、藥物基因組學(xué)在化療藥物作用機(jī)制等方面的研究獲得了突破性進(jìn)展，通過相關(guān)基因的檢查，預(yù)測該化療藥物的療效，選擇合適的藥物進(jìn)行化療，已經(jīng)成為提高療效、減少無效治療的合理選擇。2004年，Gurubhagavatula等報(bào)道了 XPD/XRCC1基因單核甘酸多態(tài)性的聯(lián)合檢查結(jié)果與鉑類藥物治療后患者生存時(shí)間存在顯著相關(guān)性，逐漸開始化療預(yù)測因子的研究，Ilta的分層研究發(fā)現(xiàn)ERCC1 mRNA表達(dá)增高的患者不能從鉑類輔助化療中受益，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)晚期肺癌組織中ERCC1 mRNA表達(dá)增高亦與順鉑療效成反比，從而確定了鉑類藥物的化療預(yù)測因子，并逐漸開始指導(dǎo)臨床化療方案的確定。治療預(yù)測因子在靶向藥物的應(yīng)用尤其顯著，尤其是肺癌EGFR 18、19、21外顯子突變對(duì)吉非替尼療效的影響，在IPASS研究公布后，逐漸成為指導(dǎo)臨床治療的依據(jù)。過去的個(gè)體化治療僅僅是依靠在臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于患者機(jī)體狀況、家庭支持、社會(huì)支持、心理等方面的分析，作出適合于患者的治療決策。在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的個(gè)體化治療時(shí)代，對(duì)于基因及分子表達(dá)的分析，提供了適合不同個(gè)體的治療方案，為醫(yī)師決策提供了更高的支持。

1.4 難治性腫瘤治療進(jìn)展

1.4.1 惡性黑色素瘤:與單純化療相比，激活免疫系統(tǒng)T細(xì)胞的Ipilimumab(Yervoy)與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物達(dá)卡巴嗪聯(lián)合應(yīng)用，將未治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者總生存期延長了2個(gè)月，這是首個(gè)有顯示化療和免疫聯(lián)合治療晚期黑色素瘤患者可延長生存期的Ⅲ期試驗(yàn)［17］。

BRAF抑制劑可改善晚期黑色素瘤患者的生存狀況，與使用達(dá)卡巴嗪的標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，針對(duì)黑色素瘤細(xì)胞中1個(gè)常見突變的靶向藥物Vemurafenib提高了患者的總生存率［18］，它可能成為帶有V600E BRAF基因突變的黑色素瘤患者的新的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。大約一半患者帶有該突變基因，這使Vemurafenib在黑色素瘤的治療中扮演重要角色。FDA批準(zhǔn) Vemurafenib上市，但它僅適用于帶有V600E基因突變的晚期黑色素瘤患者。

1.4.2 三陰性乳腺癌:近年來在三陰性乳腺癌(TNBC)治療領(lǐng)域，不得不提及新型聚腺苷二磷酸－核糖多聚酶1(PARP1)抑制劑。目前進(jìn)行臨床研究的PARP1抑制劑主要有口服藥物Olaparib(AZD2281)和靜脈制劑iniparib(BSI-201)。Iniparib聯(lián)合吉西他濱或順鉑治療TNBC的Ⅱ期臨床研究的結(jié)果曾經(jīng)倍受矚目，該方案在ORR、臨床獲益率、OS和PFS均有顯著優(yōu)勢，總生存期從7.7個(gè)月延長到12.3 個(gè)月，全文發(fā)表于新英格蘭雜志［19］。但是2011年ASCO會(huì)議上公布的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，顯示PARP抑制劑不能改善轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的生存期［20］。

Eribulin是一種全合成大環(huán)酮類似物的海綿天然產(chǎn)物，屬海綿中發(fā)現(xiàn)的自然發(fā)生的強(qiáng)有力的有絲分裂抑制劑。Eribulin是結(jié)合為主的高親和力的微管動(dòng)力學(xué)抑制劑，適應(yīng)證為曾收到至少2個(gè)化療方案治療轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。

1.4.3 激素抵抗性前列腺癌:Cabazitaxel是一種自然的半合成的衍生紫杉類，2010年6月FDA批準(zhǔn)用于難治性前列腺癌。Cabazitaxel是基于隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)TROPIC的研究結(jié)果而被批準(zhǔn)的。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，病人被隨機(jī)分配到Cabazitaxel治療組或米托蒽醌治療組。Cabazitaxel組和米托蒽醌組的中位生存期分別為15.1和12.7個(gè)月。與米托蒽醌組相比Cabazitaxel組的生存期延長了30%。

2011年4月FDA批準(zhǔn)口服藥醋酸酯阿比特龍(Zytiga)用于與潑尼松聯(lián)合治療曾接受多西紫杉醇化療的轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌患者。醋酸酯阿比特龍的治療機(jī)制是阻斷睪丸激素等刺激前列腺癌生長的雄性激素［21］。以前，在多西紫杉醇治療失敗的患者中只有靜脈注射的化療藥物卡巴紫杉醇(Jevtana)被證實(shí)可以延長生存期，這項(xiàng)批準(zhǔn)為患者提供了新選擇。

1.4.4 晚期胰腺癌:胰腺癌極具侵襲性，經(jīng)常是在發(fā)現(xiàn)時(shí)就已經(jīng)擴(kuò)散至身體的其他部位。而Ⅳ期胰腺癌的治療方法非常有限，這為治療提出了挑戰(zhàn)。最近一項(xiàng)有250例轉(zhuǎn)移性胰腺癌Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示患者生存狀況改善。此研究發(fā)現(xiàn)FOLFIRINOX(氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸+伊立替康+奧沙利鉑)化療有效率較高，與標(biāo)準(zhǔn)的吉西他濱單藥治療方案相比，無進(jìn)展生存期和總生存期均明顯延長?；谶@些結(jié)果，此項(xiàng)臨床試驗(yàn)在中期分析時(shí)提前結(jié)束。FOLFIRINOX組和吉西他濱組的中位總生存期分別為11.1和6.8個(gè)月，這是目前報(bào)道的在晚期胰腺癌臨床研究中觀察到的最長生存獲益。在FOLFIRINOX組大約有48%的患者生存1年以上，而吉西他濱組僅有20%的患者生存1年以上。FOLFIRINOX組患者無進(jìn)展生存期為6.4個(gè)月，而吉西他濱組僅為3.3 個(gè)月［22］。

2 我軍腫瘤內(nèi)科學(xué)新成就

近幾年來，我軍腫瘤學(xué)基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究取得了顯著進(jìn)步，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域基金項(xiàng)目、論文發(fā)表、及科技成果等方面成績卓然。第二軍醫(yī)大學(xué)吳孟超院士領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)在肝癌的基礎(chǔ)和臨床診治研究方面繼續(xù)保持國際領(lǐng)先水平，2006年吳孟超院士榮獲國家最高科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)。郭亞軍教授研制的“細(xì)胞融合腫瘤疫苗”等獲得世界專利，2008年獲得國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。第四軍醫(yī)大學(xué)樊代明院士領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)胃癌惡性表型相關(guān)分子群，首次提出了胃癌序貫預(yù)防策略，榮獲2008年國家科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。陳志南院士課題組研制成功治療肝癌的特異性抗體靶向藥物-131I美妥昔單抗注射液(利卡汀)，被批準(zhǔn)為國家一類新藥并成功上市。全軍腫瘤中心八一醫(yī)院秦叔逵教授應(yīng)邀到第46屆ASCO年會(huì)上，報(bào)告其與孫燕院士共同參與的“FOLFOX4方案與阿霉素隨機(jī)對(duì)照治療晚期不可手術(shù)肝細(xì)胞癌患者的大型國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)(EACH研究)”，在國際上取得了較大反響。

3 軍隊(duì)腫瘤內(nèi)科發(fā)展設(shè)想

3.1 以常規(guī)治療方法為基礎(chǔ)，突出治療特色 整體來說，軍隊(duì)腫瘤內(nèi)科發(fā)展迅速，常規(guī)治療項(xiàng)目完備，但較地方?？拼嬖诖蠖?，?？铺厣煌怀龅默F(xiàn)象。因此要結(jié)合腫瘤內(nèi)科的特點(diǎn)，在腫瘤的治療方面突出特色。發(fā)展特色專科，使之成為帶動(dòng)整個(gè)學(xué)科發(fā)展的方向和切入點(diǎn)。多加強(qiáng)國內(nèi)、國際聯(lián)系，在基礎(chǔ)理論方面多做文章。在治療方面要與國際治療接軌，完善規(guī)范化治療，突出?？铺厣?/p>

3.2 不斷追蹤學(xué)術(shù)前沿，選準(zhǔn)熱點(diǎn)、難點(diǎn) 在加強(qiáng)科研力度，在基礎(chǔ)研究方面多下功夫，找到腫瘤內(nèi)科的突破點(diǎn)。目前腫瘤內(nèi)科治療的熱點(diǎn)是腫瘤的個(gè)體化的治療。要統(tǒng)一腫瘤靶標(biāo)檢測，規(guī)范腫瘤規(guī)范化、個(gè)體化、綜合化的治療。要提高學(xué)術(shù)知名度，加強(qiáng)與駐地科研及學(xué)術(shù)組織合作，多出高質(zhì)量科研。聯(lián)系國內(nèi)外醫(yī)療、科研單位，參與國內(nèi)、外多中心研究，提高惡性腫瘤診治水平及參與國內(nèi)、國際競爭實(shí)力。加強(qiáng)與國內(nèi)頂尖學(xué)科以及國際知名學(xué)科的聯(lián)系，爭取出大課題、大成果，并培養(yǎng)國內(nèi)頂尖人才和國際知名學(xué)者。

3.3 做好老干部及官兵腫瘤防治工作，倡導(dǎo)健康生活方式 老年惡性腫瘤患者基礎(chǔ)病多，依存性差，尤其是軍隊(duì)干休所，老年惡性腫瘤患者多，惡性腫瘤發(fā)病率逐漸上升。故對(duì)老年惡性腫瘤患者需要進(jìn)行流行病學(xué)及循證醫(yī)學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，尋找發(fā)病原因，總結(jié)發(fā)病規(guī)律，探索治療方法。強(qiáng)調(diào)為兵服務(wù)特色，做好部隊(duì)防癌教育，繼續(xù)在部隊(duì)開展防癌普查萬里行，倡導(dǎo)健康生活方式，防癌早知道，開展早期診斷、治療。

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