408次皮膚過(guò)敏試驗(yàn)陽(yáng)性的β-內(nèi)酰胺類藥物分析

陳相潘，石 萍

(重慶市中山醫(yī)院藥劑科，重慶 400013)

β-內(nèi)酰胺類藥物可引起IgE介導(dǎo)、以過(guò)敏性休克為臨床特點(diǎn)的急性過(guò)敏反應(yīng)，病死率高，皮膚過(guò)敏試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱皮式)是預(yù)測(cè)這種急性過(guò)敏反應(yīng)較安全、有效的措施[1-2]，也是臨床最常用的方法。由于β-內(nèi)酰胺類藥物皮試結(jié)果受多種因素影響，假陽(yáng)性和假陰性時(shí)有發(fā)生[3]。頭孢菌素類藥物由于其抗原簇不明確，是否需要皮試，存在很大爭(zhēng)議[4]。為了探索β-內(nèi)酰胺類藥物皮試的規(guī)律，幫助臨床科學(xué)地實(shí)施β-內(nèi)酰胺類藥物皮試，筆者對(duì)我院2012年1月至2012年12月408次皮試陽(yáng)性的β-內(nèi)酰胺類藥物進(jìn)行分析和總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

根據(jù)第17版《新編藥物學(xué)》的要求[5]，經(jīng)我院藥事管理和藥物治療委員會(huì)批準(zhǔn):我院所有β-內(nèi)酰胺類藥物在使用前均需用本藥皮試，且統(tǒng)一皮試液的配制方法和最終質(zhì)量濃度，青霉素類藥物皮試液的最終質(zhì)量濃度為300 μg/mL，頭孢菌素類藥物皮試液的最終濃度為500 μg/mL。從我院醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)中抽取所有β-內(nèi)酰胺類皮試陽(yáng)性的藥物，用Excel表統(tǒng)計(jì)患者的年齡、性別、時(shí)間、藥物名稱、是否換用另一種β-內(nèi)酰胺類藥物皮試及皮試結(jié)果，并用匯總、計(jì)數(shù)、排序等方法分析皮試陽(yáng)性與年齡和性別的關(guān)系，計(jì)算各種β-內(nèi)酰胺類藥物皮試陽(yáng)性的發(fā)生率。根據(jù)β-內(nèi)酰胺類藥物3位或6/7位側(cè)鏈基團(tuán)的差異[6]，分析我院交叉皮試陽(yáng)性的β-內(nèi)酰胺類藥物與側(cè)鏈的關(guān)系。側(cè)鏈基團(tuán)的差異分為相同側(cè)鏈、相似側(cè)鏈、不同側(cè)鏈3種類型，相同側(cè)鏈指3位或6/7位基團(tuán)相同;相似側(cè)鏈?zhǔn)侵?位或6/7位基團(tuán)相似;不同側(cè)鏈?zhǔn)侵?位或6/7位基團(tuán)完全不同。交叉皮試陽(yáng)性是指同一名患者同時(shí)對(duì)2種以上β-內(nèi)酰胺類藥物皮試均成陽(yáng)性。

2 結(jié)果

2．1 皮試陽(yáng)性情況

2012年共有348例患者β-內(nèi)酰胺類藥物皮試陽(yáng)性，其中，男164例，女184例;發(fā)生β-內(nèi)酰胺類藥物皮試陽(yáng)性408次。237例患者在β-內(nèi)酰胺類藥物皮試陽(yáng)性后換用其他β-內(nèi)酰胺類藥物皮試，結(jié)果為陰性，占83．15%。同時(shí)發(fā)生2種以上β-內(nèi)酰胺類藥物皮試陽(yáng)性的比例為13．80%。

2．2 皮試陽(yáng)性與年齡的相關(guān)性

348例患者中，20歲以下、20～40歲、40～60歲、60歲以上4個(gè)年齡段β-內(nèi)酰胺類藥物皮試陽(yáng)性發(fā)生率分別為10．34%，12．07%，32．18%，45．40%?？梢?，隨年齡的增加，發(fā)生β-內(nèi)酰胺類藥物皮試陽(yáng)性人數(shù)增加，可能是因?yàn)榈轿以壕驮\的患者中老年患者占比例較大。

2．3 皮試陽(yáng)性發(fā)生率

2012年我院共有21種β-內(nèi)酰胺類藥物皮試陽(yáng)性，其皮試陽(yáng)性次數(shù)、使用總?cè)藬?shù)及皮試陽(yáng)性發(fā)生率見表1?？梢?，在我院使用的21種β-內(nèi)酰胺類藥物中，皮試陽(yáng)性率各不相同，平均陽(yáng)性率為0．54%，皮試陽(yáng)性率最高的藥物是頭孢曲松、頭孢替安、氟氯西林、拉氧頭孢，磺芐西林，頭孢匹羅，頭孢米諾，美洛西林舒巴坦皮試陽(yáng)性率最低。

2．4 交叉皮試陽(yáng)性的β-內(nèi)酰胺類藥物分析

按照上述方法，分別對(duì)我院2012年交叉皮試陽(yáng)性的β-內(nèi)酰胺類藥物進(jìn)行分析，結(jié)果見表2。可見，我院發(fā)生交叉皮試陽(yáng)性的β-內(nèi)酰胺藥物大多數(shù)沒有相同的側(cè)鏈，少部分具有相似的側(cè)鏈。皮試陽(yáng)性后，換用其他β-內(nèi)酰胺藥物皮試陽(yáng)性發(fā)生例數(shù)較多的藥物是氟氯西林、頭孢替安、拉氧頭孢、頭孢西丁。

表1 各種β-內(nèi)酰胺類藥物皮試陽(yáng)性發(fā)生情況

3 討論

以IgE介導(dǎo)的速發(fā)性藥物過(guò)敏反應(yīng)(特別是過(guò)敏性休克)是臨床極為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其發(fā)生、發(fā)展迅速，病死率高。β-內(nèi)酰胺類藥物由于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是引起過(guò)敏性休克最常見的藥物之一。有文獻(xiàn)報(bào)道，在英國(guó)藥物引起的致命性過(guò)敏反應(yīng)中26%是由β-內(nèi)酰胺類藥物引起，所有致命性過(guò)敏反應(yīng)中11%是由β-內(nèi)酰胺類藥物引起[7]。皮試是預(yù)測(cè)β-內(nèi)酰胺類藥物以IgE介導(dǎo)的速發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)最有效的手段之一。另有文獻(xiàn)報(bào)道，青霉素類皮試預(yù)測(cè)速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的準(zhǔn)確率為70%，但頭孢菌素皮試預(yù)測(cè)速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的準(zhǔn)確率只有30%[4]。

青霉素類藥物有相同的6-氨基青霉烷酸母環(huán)，頭孢菌素類藥物有相同的7-氨基頭孢烷酸母環(huán)，各種β-內(nèi)酰胺類藥物的差異主要在側(cè)鏈不同，青霉素類藥物在6位有不同的側(cè)鏈基團(tuán)，頭孢菌素類藥物在3位或(和)6/7位的側(cè)鏈基團(tuán)存在差異，每個(gè)廠家生產(chǎn)工藝、標(biāo)準(zhǔn)也不完全一樣，近年有文獻(xiàn)報(bào)道，青霉素類藥物引起過(guò)敏性休克的抗原主要為青霉素在體外經(jīng)重排而形成的青霉烯酸[7-8]。因此，各種β-內(nèi)酰胺藥物引起過(guò)敏反應(yīng)和皮試陽(yáng)性的原因不完全相同，有的過(guò)敏反應(yīng)由母環(huán)引起，有的由側(cè)鏈引起，有的由雜質(zhì)引起，還有的由β-內(nèi)酰胺在體外的重排物質(zhì)引起等。筆者分析也發(fā)現(xiàn)，我院使用的不同β-內(nèi)酰胺類藥物皮試陽(yáng)性率有很大的差異。

β-內(nèi)酰胺類藥物交叉過(guò)敏反應(yīng)可因過(guò)敏反應(yīng)抗原簇的差別分為完全交叉過(guò)敏反應(yīng)和部分交叉過(guò)敏反應(yīng)，當(dāng)以6-氨基青霉烷酸母環(huán)或7-氨基頭孢烷酸母環(huán)為抗原簇時(shí)表現(xiàn)為完全交叉過(guò)敏反應(yīng)，可能對(duì)具有相同母環(huán)的藥物均過(guò)敏;而以側(cè)鏈為抗原簇時(shí)表現(xiàn)為不完全交叉過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)具有相同側(cè)鏈的藥物可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)[9-10];由于母環(huán)在體外的重排受側(cè)鏈基團(tuán)的影響，β-內(nèi)酰胺類藥物交叉過(guò)敏反應(yīng)也可能受母環(huán)和側(cè)鏈基團(tuán)共同的影響。筆者分析也發(fā)現(xiàn)，我院患者發(fā)生交叉皮試陽(yáng)性的β-內(nèi)酰胺類藥物中絕大多數(shù)沒有相同或相似的側(cè)鏈。

表2 交叉皮試陽(yáng)性的β-內(nèi)酰胺類藥物的分析結(jié)果(例)

[1]Forrest DM，Schellenberg RR，Thien VVS，et al．Introduction of a practice guideline for penicillin skin testing improves the appropriateness of antibiotic therapy[J]．Clin Infect Dis，2001，32(12):1 685．

[2]Choi IS，Ha ER，Lim SW，et al．Beta-lactam antibiotic sensitization and its relationship to allergic diseases in tertiary hospital nurses[J]．Allergy Asthma Immunol Res，2010，2(2):114．

[3]郝 敏．青霉素類藥物皮試研究進(jìn)展[J]．臨床護(hù)理雜志，2009，8(1):58．

[4]北京藥學(xué)會(huì)抗生素專業(yè)委員會(huì)．頭孢類抗茵藥物皮膚過(guò)敏試驗(yàn)高端論壇專家共識(shí)[J]．臨床藥物治療雜志，2008，6(4):1．

[5]陳新謙，金有豫，湯 光．新編藥物學(xué)[M]．第17版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:40，47．

[6]DePestelDD，BenningerMS，DanzigerL，etal．Cephalosporinuse intreatment of patients with penicillin allergies[J]．J Am Pharm Assoc，2008，48:530．

[7]Meng XL，Rosalind E，Jenkins RE，et al．Direct Evidence for the Formation of Diastereoisomeric Benzylpenicilloyl Haptens from Benzylpenicillin and Benzylpenicillenic Acid in Patients[J]．The journal of pharmacology and experimental therapeutics，2011，338(3):841．

[8]袁 冰．β-內(nèi)酰胺類抗生素的過(guò)敏反應(yīng)和皮試問題[J]．中國(guó)執(zhí)業(yè)藥師，2009，6(12):12．

[9]李志喬，海 靈．青霉素類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其交叉過(guò)敏反應(yīng)[J]．中國(guó)抗生素雜志，2010，35(4):296．

[10]Pichichero ME．A review of evidence supporting the American Academy of Pediatrics Recommendation for prescribing cephalosporin antibiotics for penicillin-allergic patients[J]．Pediatrics，2005，115:1 048．