加減地黃飲子治療乙型肝炎肝硬化肝性腦病36例

楊華升　李晶瀅　李秀惠　錢英

肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是乙型病毒性肝炎(乙肝)肝硬化的常見并發(fā)癥，以性格改變、智力減退、意識(shí)障礙、行為失常和昏迷等為主要臨床表現(xiàn)。肝性腦病的發(fā)生常常意味著乙肝肝硬化已進(jìn)入終末期，具有較高的病死率。由于HE患者常表現(xiàn)為神志及精神的異常，給患者家屬及醫(yī)護(hù)人員造成更大的負(fù)擔(dān)，因此是乙肝肝硬化患者急診就醫(yī)的常見原因。單純西醫(yī)治療效果較差，部分患者由于存在自發(fā)性門體分流而遷延不愈，甚至可發(fā)展為肝性脊髓病。本課題組繼承名老中醫(yī)錢英教授的經(jīng)驗(yàn)，采用地黃飲子加減治療肝性腦病取得了較好的療效。通過錢英教授經(jīng)驗(yàn)及課題組共識(shí)，將地黃飲子原方中熟地黃改為生地黃30 g，并加用百合20 g為基礎(chǔ)方。根據(jù)自擬標(biāo)準(zhǔn)將HE辨證分為3型，即熱毒熾盛型、痰熱蒙竅型及痰濁蒙竅型，分別給予統(tǒng)一的中藥加減方案。為進(jìn)一步驗(yàn)證本方案治療HE的確切療效，采用隨機(jī)對(duì)照的方法開展了乙肝肝硬化合并HE的臨床觀察。

1　對(duì)象與方法

1.1　對(duì)象

于2010年7月至2011年6月，選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的72例HE患者，患者全部來源于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科住院患者。將全部患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。兩組患者在年齡、性別、原發(fā)疾病嚴(yán)重程度及合并癥等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2　納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)分別參照2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)與中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]中乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)和2009年肝性腦病診斷治療專家委員會(huì)制定的《肝性腦病診斷治療專家共識(shí)》[2]中肝性腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～65歲；(3)依從性較好；(4)簽署知情同意書。

1.3　排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)凡不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例；(2)年齡在18歲以下，或年齡在65歲以上者；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)合并其他代謝性腦病如酮癥酸中毒、低血糖、尿毒癥等所致的腦病、肺性腦病、腎性腦病、中毒性腦病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病如顱內(nèi)出血、顱內(nèi)感染、精神疾病及鎮(zhèn)靜劑過量等情況；(5)合并有其它嚴(yán)重傳染病者，如肺結(jié)核、艾滋病等；(6)過敏體質(zhì)，或?qū)Χ喾N藥物過敏者。

1.4　治療方法

所有患者均采用綜合治療，包括去除誘因，限制蛋白攝入，積極應(yīng)用保肝、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、營(yíng)養(yǎng)支持以及防治并發(fā)癥等。肝性腦病的治療采用乳果糖聯(lián)合門冬氨酸鳥氨酸治療：用門冬氨酸鳥氨酸10～20 g加入10%葡萄糖注射液250 ml靜滴，1次/天。乳果糖口服，10 ml/次，3次/天。對(duì)照組給予常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用中藥加減地黃飲子口服。兩組療程均為7天，所有患者均于入院次日上午及入院后第8天上午采血并進(jìn)行神經(jīng)精神狀態(tài)評(píng)價(jià)。治療組以地黃飲子為基礎(chǔ)方劑，將原方中熟地黃改為生地黃30 g，再加百合20 g，并按照研究方案進(jìn)行辨證加減。熱毒熾盛型去附子、肉桂，加酒大黃6 g，玄參15 g；痰熱蒙竅型去山萸肉、五味子，加膽南星6 g，天竺黃10 g；痰濁蒙竅型去山萸肉、五味子，加草果10 g，焦檳榔15 g。中藥水煎服，每天一劑，經(jīng)煎藥機(jī)水煎40分鐘，煎成300 ml/劑，每次給藥150 ml，每天兩次口服。

1.5　觀察指標(biāo)

(1)通過肝性腦病評(píng)分法(hepatic encephalopathy scoring algorithm，HESA)[3]評(píng)分系統(tǒng)，分別于入院后次日上午和治療7天后評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)精神狀態(tài)。(2)觀察治療前后HE患者的血氨水平和重要肝功能指標(biāo)(總膽紅素、白蛋白)。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：痊愈:血氨正常，肝性腦病消失；顯效:血氨正常(<66 μg/dL)，肝性腦病臨床癥狀消失或改善Ⅰ度以上；有效:血氨比治療前下降，但高于正常水平(>66 μg/dL)，癥狀明顯改善或改善Ⅰ度；無效：血氨無變化或增高，癥狀加重。

1.6　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)分析軟件包，兩組間均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組之間構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　治療組和對(duì)照組治愈率比較

治療7天后，對(duì)兩組進(jìn)行有效率評(píng)價(jià)，治療組總有效率為86.1%，對(duì)照組總有效率為71.6%，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，經(jīng)χ2檢驗(yàn)兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)果見表1。

表1　HE患者兩組臨床療效比較

2.2　治療前后兩組HESA評(píng)分比較

兩組患者在治療前后分別進(jìn)行HESA評(píng)分，結(jié)果見表2。兩組治療評(píng)分水平無明顯差異(P>0.05)，經(jīng)治療后兩組均有明顯好轉(zhuǎn)，相比治療前評(píng)分明顯降低(P<0.01)。治療后兩組比較，治療組HESA評(píng)分水平優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表2　治療組和對(duì)照組治療前后HESA計(jì)分?jǐn)?shù)值比較

2.3　各組治療方案對(duì)血氨、肝功能指標(biāo)的影響

治療組與對(duì)照組治療前血氨數(shù)值比較P>0.05,兩組無明顯差異，治療組及對(duì)照組治療前后血氨水平比較，均有明顯下降(P<0.01)。治療后兩組比較，治療組血氨水平低于對(duì)照組(P=0.013)。治療前兩組比較血清總膽紅素水平相似(P>0.05)，治療前后兩組的總膽紅素均有明顯下降(P<0.01)。治療后治療組較對(duì)照組總膽紅素下降更明顯(P=0.0204)。治療組與對(duì)照組治療前后白蛋白水平明顯升高(P<0.05)，但治療組同對(duì)照組白蛋白水平升高水平比較(P>0.05)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表3。

表3　各組治療方案對(duì)血氨、肝功能指標(biāo)的影響

2.4　不良反應(yīng)

兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)與用藥有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

3　討論

HE是乙肝肝硬化的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重降低乙肝肝硬化患者的生活質(zhì)量，且明顯增加乙肝肝硬化患者的病死率。乙肝肝硬化患者一旦合并HE,往往提示患者已進(jìn)入終末期肝病階段。在肝功能衰竭和門體分流雙重病理機(jī)制下，HE在乙肝肝硬化患者大多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生，對(duì)蛋白飲食耐受性極差。而過度限制蛋白攝入，會(huì)造成乙肝肝硬化患者血清白蛋白水平進(jìn)一步下降，容易加重腹水等并發(fā)癥。目前西醫(yī)對(duì)HE的治療尚無特異性方法,以綜合治療為主,包括保肝、祛除誘因、腸道降氨和中樞促清醒等方面，臨床基本用藥為乳果糖和門冬氨酸鳥氨酸。乳果糖一直被公認(rèn)為HE標(biāo)準(zhǔn)療法和HE治療新藥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但乳果糖的胃腸道不良反應(yīng)在一定程度上限制了其長(zhǎng)程療法的推廣應(yīng)用，而且長(zhǎng)期導(dǎo)瀉必然會(huì)影響腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，不利于肝臟的合成功能。左旋門冬氨酸鳥氨酸是L-鳥氨酸-L-門冬氨酸的復(fù)合物，為目前治療HE的常用藥物。鳥氨酸與血液循環(huán)中血氨等有毒代謝產(chǎn)物結(jié)合，促進(jìn)尿素合成；門冬氨酸則參與肝細(xì)胞內(nèi)谷氨酸和核酸的合成，促進(jìn)肝細(xì)胞能量和物質(zhì)代謝，加速肝細(xì)胞自我修復(fù)和再生，增強(qiáng)對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄，并能改善肝功能[4]。

中醫(yī)學(xué)古代著作中對(duì)HE的描述缺乏特異性的認(rèn)識(shí)，往往與其他原因所致的“神昏”不能嚴(yán)格區(qū)分。乙肝肝硬化合并HE在病因病機(jī)上具有一定的特異性，應(yīng)結(jié)合其特殊的病因病機(jī)探索有效的治療方案。本病往往起病較急，且反復(fù)發(fā)生，因此探索辨病與辨證相結(jié)合的中醫(yī)治療方案，具有重要的意義。目前中醫(yī)在治療HE時(shí)，受到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影響，一般均重視通腑泄?jié)?，?yīng)用大黃等藥物治療雖能取效于一時(shí)，但終歸與乙肝肝硬化多為肝腎陰虛的病機(jī)不符。本病的特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，單純苦寒攻下會(huì)進(jìn)一步傷正，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥。近年來，中藥灌腸在HE的治療中亦較常應(yīng)用，但臨床操作中有一定的難度和局限性。乙肝肝硬化患者由于門靜脈高壓，常伴有痔叢靜脈的曲張，因此，中藥灌腸給藥不僅操作不便，而且常有部分患者不能耐受此種治療方法，甚至誘發(fā)出血。

地黃飲子出自劉河間《宣明論方》，由干地黃、巴戟天、山茱萸、肉蓯蓉、石斛、炮附子、五味子、肉桂、白茯苓、麥門冬、石菖蒲、遠(yuǎn)志、生姜、大棗、薄荷諸藥組成，主治喑痱證?！班场敝干鄰?qiáng)不能言；“痱”指足廢不能用。其證由下元虛衰，虛火上炎，痰濁上泛，堵塞竅道所致，故劉河間選用滋補(bǔ)腎陰的干地黃為君藥。功能滋補(bǔ)肝腎、開竅通絡(luò)、豁痰醒腦?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究表明地黃飲子的藥理作用主要有抗氧化、抗衰老、改善記憶功能等。目前地黃飲子被廣泛應(yīng)用于腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、周圍神經(jīng)疾病等神經(jīng)內(nèi)科疾病，以及糖尿病、甲亢等內(nèi)分泌疾病，在皮膚科、婦科、男科甚至五官科疾病也有應(yīng)用報(bào)道[5]，但用于治療HE的報(bào)道較少。

臨床報(bào)道地黃飲子被廣泛用于各種腦病的治療，均有較好的療效。采用地黃飲子治療HE,是錢英教授根據(jù)秦伯未、印會(huì)河等前輩老中醫(yī)用地黃飲子治療脊髓癆的經(jīng)驗(yàn)借鑒而來。乙肝肝硬化合并HE,從中醫(yī)學(xué)角度病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，多為肝腎陰虛、絡(luò)脈瘀阻、痰濁蒙蔽清竅，故選用具有滋補(bǔ)肝腎、開竅通絡(luò)、豁痰醒腦之功的地黃飲子正為對(duì)證。本研究結(jié)果表明，地黃飲子加減具有改善肝功能，降低血氨，改善患者神經(jīng)精神癥狀的作用，與常規(guī)西醫(yī)治療比較具有明顯的優(yōu)勢(shì)。錢英教授在地黃飲子的臨床應(yīng)用中，主張用生地黃而不用熟地黃，因?yàn)樯攸S清熱涼血、養(yǎng)陰生津，而且具有潤(rùn)腸通便作用，可以減少腸道對(duì)氨的吸收。生地黃所含水蘇糖成分明顯高于熟地黃，是生地黃發(fā)揮潤(rùn)腸通便作用的主要成分[6]。同時(shí)，本方中加入百合，取法《金匱要略》百合地黃湯之意。尤在涇《金匱要略心典》曰“百合色白入肺，而清氣中之熱，地黃色黑入腎，而除血中之熱，氣血即治，百脈俱清，雖有邪氣，亦必自下”。百合除含有蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、礦物質(zhì)元素等基本營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等外，還含有秋水仙堿等多種生物堿，具有降血糖、抗腫瘤、抗氧化等功效[7]。本方案采用辨病與辨證相結(jié)合的治療思路，結(jié)合本病虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)、因虛致實(shí)的病機(jī)，采用地黃飲子攻補(bǔ)兼施、以補(bǔ)為主的治法，本研究初步證明了地黃飲子加減治療HE的療效。本方案的優(yōu)勢(shì)在于既能有效治療HE，又能改善患者的肝功能，具有較好的療效。本研究拓展了中醫(yī)治療HE的思路和方法，未來仍有待于通過更大的樣本量和長(zhǎng)期隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證本方案的療效。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].臨床肝膽病雜志，2011,27(1):113-128.

[2]肝性腦病診斷治療專家委員會(huì).肝細(xì)胞內(nèi)診斷治療專家共識(shí)[J].中國(guó)肝臟病雜志(電子版)，2009,1(2):46-55.

[3]Hassanein TI, Hilsabeck RC, Perry W. Introduction to the Hepatic Encephalopathy Scoring Algorithm (HESA)[J].DigDis Sci,2008,53:529-538.

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[5]高志卿，封銀曼，王停，等.地黃飲子近20年的研究[J].河南中醫(yī)，2001,21(5)：75-78.

[6]郭楠,李穩(wěn)宏,趙鵬,等.不同炮制地黃中水蘇糖含量研究[J].中成藥，2008,30(12)：1812-1814.

[7]李玉帆,明軍,王良桂,等.百合基本營(yíng)養(yǎng)成分和活性物質(zhì)研究進(jìn)展[J].中國(guó)蔬菜,2012，(24)：7-13.