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    仙鶴草對2型糖尿病大鼠胰島素抵抗及炎性因子的干預(yù)作用

    2013-04-16 08:53:25秦靈靈王磊李娟娥劉銅華
    環(huán)球中醫(yī)藥 2013年5期
    關(guān)鍵詞:仙鶴草列酮吡格

    秦靈靈 王磊 李娟娥 劉銅華

    仙鶴草,又名脫力草、龍牙草,系薔薇科植物龍牙草的干燥地上部分,野生于中國各地。仙鶴草性平,味苦澀,歸心、肝經(jīng),具有收斂止血、截瘧、止痢、解毒的功效,臨床上傳統(tǒng)用于各種出血癥[1]。據(jù)報(bào)道仙鶴草中含有酚、酯、黃酮、鞣質(zhì)、糖苷、有機(jī)酸、揮發(fā)油、三萜皂苷等極其復(fù)雜的化學(xué)成分[2]。

    1 材料與方法

    1.1動(dòng)物

    SPF級Wistar大鼠60只,雄性,8周齡,體重(180±20) g,合格證號:SCXK(京)2006-0009。

    1.2藥物與試劑

    仙鶴草提取物由北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院提供:仙鶴草全草飲片5 kg,加水煎煮3次,料液比分別為1∶10、1∶10、1∶8,煎煮時(shí)間分別為:1.5、1.5、1小時(shí),分別過濾合并濾液,濾液減壓濃縮至稠膏,70℃真空干燥,粉碎,過80目篩,得仙鶴草提取物0.5925 kg(得率11.85%);艾汀(鹽酸吡格列酮片)15 mg/片,由江蘇太洋醫(yī)藥股份有限公司制造,國藥準(zhǔn)字批號:H20040267;鏈脲佐菌素(STZ)(sigma0130)購自北京博愛商貿(mào)有限公司,批號:B57218;血脂4項(xiàng)生化試劑盒、胰島素放免試劑盒,C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)放免試劑盒購自南京建成生物有限公司。

    1.3實(shí)驗(yàn)儀器

    低溫高速離心機(jī)(3κ30,美國Sigma公司制造);酶標(biāo)儀(Multiskan MK3型,Thermo制造);水浴鍋(榮華儀器廠);血糖儀及配套試紙(德國羅氏羅康全)。

    1.4飼料

    造模大鼠喂養(yǎng)的高脂飼料,購自北京科奧協(xié)力飼料有限公司,配方:基礎(chǔ)飼料65.75%,蔗糖20%,豬油10%,蛋黃粉3%,膽固醇1%,豬膽鹽0.25%,正常組大鼠喂養(yǎng)普通飼料。

    1.5動(dòng)物分組及給藥

    動(dòng)物飼養(yǎng)于北京中醫(yī)藥大學(xué)SPF級動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室,每天12小時(shí)光照維持,晝夜循環(huán),自由飲水進(jìn)食。動(dòng)物適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后,按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)選取9只為正常對照組,以普通飼料喂養(yǎng),其余大鼠以高脂飼料喂養(yǎng)。在飼養(yǎng)4周后,夜間禁食12小時(shí)后腹腔注射STZ(30 mg/kg溶于0.1 mmol/L檸檬酸緩沖液,pH=4.4);2周后測定大鼠空腹血糖,測得非同日兩次血糖值≥16.7 mmol/L者為模型成功大鼠。選取造模成功的36只大鼠按血糖高低編號,并按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為模型組、吡格列酮組(4.05 mg·kg-1·d-1)、仙鶴草高劑量組(12 g·kg-1·d-1)和仙鶴草低劑量組(6 g· kg-1·d-1),中藥以生藥量計(jì),灌胃給藥4周。正常組和模型組予相同體積的生理鹽水。

    1.6取材

    取材前禁食不禁水12小時(shí),斷尾取血測其空腹血糖(FBG),腹腔注射3%戊巴比妥鈉(50 mg/kg)麻醉,腹主動(dòng)脈取血,常溫靜置3小時(shí),2500 g,4℃離心10分鐘,血清,-20℃保存。

    1.7觀察指標(biāo)

    1.7.1一般情況觀察觀察大鼠毛色、神態(tài)、精神狀態(tài)、活動(dòng)度等情況,隨時(shí)記錄。

    1.7.2血清指標(biāo)用德國羅康全血糖儀及配套試紙測定空腹血糖(fasting blood glucose,F(xiàn)BG)空腹血清胰島素(fasting serum insulin,Fins)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein,CRP)用放免法測定,甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,CHOL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL-C)用全自動(dòng)生化儀測定。嚴(yán)格按照試劑盒說明書步驟測定。

    1.7.3胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)HOMA-IR=(空腹血糖×空腹血清胰島素)/22.5[3]。

    1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    2 結(jié)果

    2.1一般狀態(tài)觀察

    正常組大鼠精神狀態(tài)良好,反應(yīng)靈敏,動(dòng)作自如,皮毛有光澤。模型組以及給藥組在喂養(yǎng)高脂飼料階段,體重逐漸上升,出現(xiàn)精神萎靡,反應(yīng)遲鈍,動(dòng)作遲緩,皮毛失去光澤的情況,造模結(jié)束給藥后,模型組大鼠以上這些情況逐漸加重的同時(shí)尿量明顯增多。吡格列酮組、仙鶴草高劑量治療組有類似模型組表現(xiàn),但程度較輕。在給藥階段模型組,吡格列酮組、仙鶴草高低劑量組分別死亡1只,推測原因可能是血糖突然升高,發(fā)生了酮癥酸中毒(DKA)。在取材階段,仙鶴草低劑量組由于取血失敗,造成腹主動(dòng)脈大出血致死。最后正常組、模型組、吡格列酮組、仙鶴草高劑量組進(jìn)入統(tǒng)計(jì)的大鼠均為8只,仙鶴草組進(jìn)入統(tǒng)計(jì)的大鼠7只。

    2.2仙鶴草提取物對大鼠FBG,Fins,HOMA-IR的影響

    模型組與正常組相比FBG升高(P=0.000,P<0.01),吡格列酮組與模型組相比FBG下降(P=0.030,P<0.05),仙鶴草高劑量組與模型組相比FBG降低(P=0.013,P<0.05),說明仙鶴草可降低大鼠血糖;模型組與正常組相比Fins升高(P=0.000,P<0.01),吡格列酮組與模型組相比Fins下降(P=0.030,P<0.05),仙鶴草高劑量組與模型組相比Fins降低(P=0.048,P<0.05),說明仙鶴草可降低血清中胰島素的濃度;模型組與正常組相比HOMA-IR升高(P=0.000,P<0.01),吡格列酮組與模型組相比HOMA-IR下降(P=0.006,P<0.01),仙鶴草高劑量組與模型組相比HOMA-IR降低(P=0.006,P<0.01),說明仙鶴草可緩解胰島素抵抗。低劑量組有不同程度的改善,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

    表1 仙鶴草提取物對大鼠FBG,Fins,HOMA-IR的影響

    注:與正常組相比,aP<0.01;與模型組相比,bP<0.05,cP<0.01。

    表2 仙鶴草提取物對大鼠血脂的影響

    注:與正常組相比,aP<0.01;與模型組相比,bP<0.05,cP<0.01。

    2.3仙鶴草提取物對大鼠血脂水平的影響

    模型組與正常組相比血清中TG含量升高(P=0.000,P<0.01),血清中CHOL含量升高(P=0.000,P<0.01),LDL-C含量升高(P=0.000,P<0.01),HDL-C水平降低(P=0.001,P<0.01)。仙鶴草高劑量組與模型組相TG水平降低(P=0.010,P<0.05),HDL-C水平升高(P=0.005,P<0.01);吡格列酮組與模型組相比HDL-C水平升高(P=0.009,P<0.01)。見表2。

    2.4仙鶴草提取物對大鼠血清炎性因子TNF-α、CRP的影響

    模型組與正常組相比血清TNF-α高于正常組(P=0.000,P<0.01),吡格列酮組與模型組相比TNF-α下降(P=0.029,P<0.05),仙鶴草高劑量組與模型組相比TNF-α降低(P=0.001,P<0.01),說明仙鶴草可降低血清TNF-α含量;模型組與正常組相比血清CRP高于正常組(P=0.000,P<0.01),吡格列酮組與模型組相比CRP下降(P=0.001,P<0.01),仙鶴草低劑量組與模型組相比CRP降低(P=0.024,P<0.05)仙鶴草高劑量組與模型組相比CRP降低(P=0.015,P<0.05),說明仙鶴草可降低血清CRP含量。

    表3 仙鶴草提取物對大鼠血清炎性 因子的影響

    注:與正常組相比,aP<0.01;與模型組相比,bP<0.05,cP<0.01。

    3 討論

    仙鶴草是良好的收斂止血藥,傳統(tǒng)多用于治療各種出血癥,而近年來臨床上將其應(yīng)用又?jǐn)U大到抗糖尿病,抑菌,抗腫瘤,抗心律失常等疾病的治療上,其中有關(guān)仙鶴草降血糖作用的臨床報(bào)道引起了研究者的注意。范尚坦等人一直致力于仙鶴草治療糖尿病的臨床及實(shí)驗(yàn)研究,在臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,利用腎上腺素、四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小白鼠動(dòng)物模型驗(yàn)證了仙鶴草的潛在降糖作用,并推測其可能通過對胰島素β細(xì)胞的保護(hù)作用,改善胰島素的分泌缺陷,促進(jìn)胰島素β細(xì)胞分泌胰島素起到降低血糖作用的[4-5]?,F(xiàn)有實(shí)驗(yàn)研究所采用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型多是采用化學(xué)損傷法復(fù)制的糖尿病動(dòng)物模型,其造模原理為通過四氧嘧啶對胰島β細(xì)胞高度選擇的毒性作用,引發(fā)實(shí)驗(yàn)性糖尿病,此類模型多只符合1型糖尿病特征與2型糖尿病的病理特征相差較大,本研究采用于小劑量鏈脲佐菌素加膳食誘導(dǎo)法復(fù)制的更接近于2型糖尿病病理變化及臨床癥狀的2型糖尿病大鼠模型觀察仙鶴草對2型糖尿病的治療作用,借此獲得更可信、更有指導(dǎo)意義的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)[6-7]。

    2型糖尿病患者約占糖尿病患者的90%左右,因此對2型糖尿病的防治已經(jīng)成為了中國一個(gè)嚴(yán)重的社會公共問題。2型糖尿病常由胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能減退引起,是一種以雙重病理機(jī)制(胰島素抵抗和胰島素分泌缺乏)為特點(diǎn)的代謝性疾病。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要特征,不僅是其發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素,而且貫穿于其病情發(fā)展的始終。大量的流行病學(xué)研究和臨床研究顯示慢性炎癥反應(yīng)是胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展中的重要環(huán)節(jié)[8],而抗炎治療可以改善患者糖、脂代謝異常,提高胰島素敏感性。目前2型糖尿病胰島素抵抗所涉及到的主要炎癥因子包括:(1)急性期反應(yīng)蛋白,主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生,如C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)等[9];(2)細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-6等[10-13]。本實(shí)驗(yàn)以炎性因子TNF-α、CRP為切入點(diǎn),初步探尋仙鶴草的作用機(jī)制。

    本研究結(jié)果顯示,小劑量鏈脲佐菌素加高脂飲食誘導(dǎo)的2型糖尿病模型大鼠顯示出高血糖血脂異常,高胰島素血癥以及胰島素敏感性降低,血清炎性因子TNF-α、CRP含量升高的特征,經(jīng)高劑量的仙鶴草干預(yù)后,大鼠血糖降低,血清中胰島素含量減少,血脂異常得以改善,并且胰島素敏感性增加,血清炎性因子TNF-α、CRP含量降低。而仙鶴草低劑量組雖然可降低血清中炎性因子CRP含量,但是對于血糖等異常變化的改善作用并沒有顯現(xiàn)出有統(tǒng)計(jì)學(xué)的治療意義。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果推斷仙鶴草可改善2型糖尿病模型大鼠胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),從降糖調(diào)脂兩個(gè)方面起到抗糖尿病的作用,并且推斷抗炎作用是其作用機(jī)制,但尚需更進(jìn)一步從炎癥反應(yīng)方面對其作用機(jī)制進(jìn)行具體研究,深層次的挖掘其分子作用機(jī)制。另外,本實(shí)驗(yàn)只是對仙鶴草粗提取物進(jìn)行了研究,尚不明確仙鶴草抗2型糖尿病胰島素抵抗作用的有效部位及活性成分,故對仙鶴草抗2型糖尿病胰島素抵抗的作用機(jī)制進(jìn)行多靶點(diǎn)的深層次研究的同時(shí),篩選出作用的有效成分是日后研究的重點(diǎn)。

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