中西醫(yī)結(jié)合治療葡萄膜炎減少環(huán)孢素A 副作用的研究

張有花 畢宏生 解孝峰

對一些激素依賴性葡萄膜炎或不能應(yīng)用激素的葡萄膜炎患者來說，免疫抑制劑（環(huán)抱素A 等）在葡萄膜炎治療中應(yīng)用己證實有巨大臨床價值。 單純的用免疫抑制劑治療只能起到有限的對癥對因作用，易復(fù)發(fā)。葡萄膜炎的治療必須根據(jù)葡萄膜炎的類型、患者的全身因素等情況綜合考慮，從中醫(yī)著手分析，能更好地調(diào)整機體內(nèi)環(huán)境，同時對環(huán)抱素A 所引起的副作用有拮抗作用，起到了治療上的協(xié)同作用。采用中藥為主合并使用環(huán)孢素A 治療該病能收到良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 病例來源

本文選取國家中醫(yī)藥管理局十一五重點?？破咸涯ぱ讌f(xié)作組（山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)院，甘肅隴南市中醫(yī)院，伊犁哈薩克自治州中醫(yī)醫(yī)院，中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院）2008 年3 月至2009 年10 月確診為前葡萄膜炎的患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照楊培增主編的《葡萄膜炎》〔1〕；中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔2〕及《中西醫(yī)結(jié)合眼科學(xué)》〔3〕。

前葡萄膜炎：①肝經(jīng)風(fēng)熱證②肝膽火熾證③風(fēng)濕夾熱證④肝腎陰虛證。 Vogt-小柳原田綜合征：①風(fēng)濕夾熱證②肝膽濕熱證③陰虛火旺證。Behcet ?。孩傩钠駸嶙C②熱毒熾盛證③肝膽濕熱證④陰虛火旺證。 其它類型葡萄膜炎①肝膽濕熱證②風(fēng)濕夾熱證③痰濁上犯證④陰虛火旺證。

1.3 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述葡萄膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)（中醫(yī)辨證符合以上哪個證型，從中選擇）；患者其他全身病如糖尿病、高血壓、冠心病、風(fēng)濕病等目前情況穩(wěn)定；年齡小于70 周歲；雖用其他藥物治療，但已停藥2 周以上；自愿參加本研究，依從性好，可隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并視網(wǎng)膜脫離、青光眼、視神經(jīng)疾病等眼??；妊娠或哺乳期婦女；精神病患者；正在參加其他藥物臨床試驗者；同時服用其他同類中藥的患者排除在本次統(tǒng)計范圍外；病情不需要用免疫抑制劑患者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)和脫落標(biāo)準(zhǔn)：①病例剔除標(biāo)準(zhǔn)：病例選擇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，而被誤納入者。未曾使用研究藥物在隨機化之后沒有任何數(shù)據(jù)。使用禁忌藥。②病例的脫落標(biāo)準(zhǔn)：療程未結(jié)束而出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，醫(yī)生判斷患者不適宜繼續(xù)觀察治療，該病例可退出臨床研究。受試者自動退出研究，統(tǒng)計分析時結(jié)合實際情況處理。

1.4 隨機方法

按急性前葡萄膜炎、Vogt-小柳原田綜合征、白塞氏病眼病及其它類型葡萄膜炎分別進(jìn)行研究。 分別將每一類型的葡萄膜炎所屬患者按隨機對照試驗的方法進(jìn)行成員病例分組。采用隨機數(shù)字法，將受試者隨機分配至治療組和對照組。 隨機數(shù)字由協(xié)作組組長根據(jù)軟件得出的隨機數(shù)字，制成隨機分配卡，加信封密封，受試者進(jìn)入實驗時，按其進(jìn)入的先后順序，拆開號碼相同的信封，將卡片寫在病例報告表首頁，按信封內(nèi)的要求用藥。

1.5 一般資料

本研究所收集的病例全部符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)，共納入178 例，隨機分為治療組及對照組。兩組患者性別、年齡、病情等方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 治療組男40 例，女48例，對照組男45 例，女45 例，經(jīng)χ2檢驗分析，χ2=0.092，P ＞0.05，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。治療組平均年齡（40.55±14.31）歲，對照組平均年齡（40.64±14.74）歲，t=0.041，P＞0.05，兩組平均年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 兩組病情：治療組輕14 眼，中76 眼，重46 眼，對照組輕18 眼，中77 眼，重43 眼，經(jīng)χ2檢驗分析，χ2=0.502，P ＞0.05，兩組病情分布情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.6 治療方案

1.6.1 對照組：即西醫(yī)治療組。 局部治療：①糖皮質(zhì)激素： 局部滴醋酸潑尼松龍滴眼液或其他糖皮質(zhì)激素滴眼液每日4～6 次。②散瞳劑：以前葡萄膜炎為主要表現(xiàn)的患者，用1%阿托品滴眼液滴眼，每日3次；甚者可結(jié)膜下注射混合散瞳劑0.2～0.3 ml，防止虹膜發(fā)生后粘連。以后葡萄膜炎為主要表現(xiàn)的患者，輕度者不使用散瞳劑，中、重度患者可用1%托品酰胺滴眼液，每日1～2 次。 ③非甾體類滴眼液：普拉洛芬滴眼液每日4 次。

全身治療：環(huán)孢素3～5 mg/kg·d，然后逐漸減藥，使用時間半年至1 年；同時給予伴隨治療。伴隨治療可以使用研究者認(rèn)為不影響本研究療效判斷的其它對癥治療。 包括一般治療及對癥處理:保護胃粘膜、補鉀、補鈣、抗感染；伴發(fā)高血壓病、糖尿病者給予控制血壓、降糖藥物，所有伴隨治療都詳細(xì)地記錄在臨床病例觀察表中。

1.6.2 治療組:即中西醫(yī)結(jié)合治療組。除使用以上西醫(yī)治療組藥物外，加用中醫(yī)治療。中醫(yī)以辨證論治為主，以中藥湯劑口服治療，每天2 次，療程1 年，根據(jù)病情間斷用藥。

（1）前葡萄膜炎①肝經(jīng)風(fēng)熱證：新制柴連湯加減。②肝膽火熾證：龍膽瀉肝湯加減。③風(fēng)濕夾熱證：抑陽酒連散加減。 ④肝腎陰虛證：杞菊地黃丸加減。

（2）Vogt-小柳原田綜合征①風(fēng)濕夾熱證： 除濕湯加減。②肝膽濕熱證：龍膽瀉肝湯加減。③陰虛火旺證：滋陰降火湯加減。

（3）Behcet ?、傩钠駸嶙C：竹葉瀉經(jīng)湯加減。②熱毒熾盛證：黃連解毒湯合清營湯加減。③肝膽濕熱證：龍膽瀉肝湯加減。 ④陰虛火旺證：知柏地黃湯加減。

（4）其它類型葡萄膜炎①肝膽濕熱證：龍膽瀉肝湯。②風(fēng)濕夾熱證：抑陽酒連散。③痰濁上犯證：溫膽湯。 ④陰虛火旺證：知柏地黃湯。

1.7 疾病判定標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：眼部炎癥完全消退（視力恢復(fù)1.0 以上或恢復(fù)到患病前視力，眼部自覺癥狀消失，房水細(xì)胞（-），KP（-），眼底無活動炎癥。 ）停藥后6 個月內(nèi)無復(fù)發(fā)，全身癥狀恢復(fù)。顯效：視力提高，眼部炎癥完全消退，停藥3 個月內(nèi)復(fù)發(fā)，但較以前癥狀輕，用藥后很快即可控制。 有效：眼部炎癥基本消失，但時有復(fù)發(fā)，加用中藥及少量環(huán)孢素A 后能控制病情。 無效：加用環(huán)孢素A 后癥狀減輕，但全部停用環(huán)孢素A 后即復(fù)發(fā)，或病情無改善，或加重。

環(huán)孢素A 用量計分及副作用計分：環(huán)孢素A：按5 mg 環(huán)孢素為0.2 分計，每片25 mg 環(huán)孢素片計為1 分，以每日用總劑量計算，停用計0 分。 根據(jù)副作用對生存影響的嚴(yán)重程度分別計分。0～3 分：皮炎、骨髓抑制反應(yīng)所致貧血、胃腸反應(yīng)；3～6 分：肝腎毒性、胃出血；7～10 分：性功能障礙、繼發(fā)性感染及腫瘤；11～14 分：腸穿孔、肝腎衰竭、再生障礙性貧血。

1.8 評定指標(biāo)

①療效性觀測指標(biāo)：視力，眼部體征。 ②環(huán)孢素A 用量計分及副作用計分。 ③安全性指標(biāo)：A.血、尿常規(guī)、大便潛血：治療前及治療后或退出試驗時各檢查1 次。 B.心、肺、肝、腎功能檢查（胸片、EKG、ALT、BUN、Cr）：治療前及治療后或退出試驗時各檢查1次。C.觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括癥狀、體征、實驗室檢查等方面的不良反應(yīng)。 分析不良反應(yīng)原因、作出判斷，統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率，記錄處理經(jīng)過及結(jié)果等。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

測定數(shù)據(jù)常規(guī)進(jìn)行方差齊性檢驗和正態(tài)檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)前后比較采用配對樣本t 檢驗，計數(shù)資料比較用卡方檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 13.0 軟件。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效的統(tǒng)計

表1 兩組葡萄膜炎患者療效比較

對2 組療效比較（表1），經(jīng)χ2檢驗，總體療效治療組與對照組比較，χ2=0.351，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 兩組葡萄膜炎患者不同時點環(huán)孢素A 劑量積分分析

表2 兩組葡萄膜炎患者環(huán)孢素A 劑量積分比較（x±s）

對兩組環(huán)孢素A 用量比較顯示（表2），12 周前組間比較P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，24 周時組間比較P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 環(huán)孢素A 副作用的積分統(tǒng)計

表3 兩組葡萄膜炎患者環(huán)孢素A 治療后副作用積分比較（x±s）

對兩組環(huán)孢素A 副作用比較（表3），到第4 周時兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），自第8 周開始兩組組間比較（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

免疫抑制劑的不斷研制使葡萄膜炎特別是頑固性葡萄膜炎、一些后葡萄膜炎的治療有了新的希望，對于全身合并有糖尿病、潰瘍病、高血壓病等不適宜用糖皮質(zhì)激素的患者尤為適用〔4〕，但這些藥物的副作用及更換減量藥物時帶來的對治療效果的影響限制了此類藥物的應(yīng)用，醫(yī)生常在既要有效控制眼病，又不能造成嚴(yán)重副作用的困難中選擇。

從中醫(yī)角度看，機體免疫功能的異常不外乎氣血陰陽失衡，而中醫(yī)臨床正是通過辨證用藥來調(diào)節(jié)機體各方面的失調(diào)。 實踐證實，只要辨證準(zhǔn)確，中藥的“調(diào)整”作用是非常顯著的。在葡萄膜炎患者中，盡管有時全身癥狀不明顯，但根據(jù)中醫(yī)的基本理論，通過對眼局部辨證及舌脈辨證，大部分患者應(yīng)是可以取得較好療效的〔5〕。 中藥除了對機體免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用外又能降低復(fù)發(fā)率，與西藥同用，可降低副作用，減毒增效。提示中西醫(yī)結(jié)合治療葡萄膜炎具有一定的優(yōu)勢。

本研究通過對兩組178 例葡萄膜炎患者的臨床觀察對比，兩組環(huán)孢素A 用量積分在治療后的各個時點都穩(wěn)步的下降，環(huán)孢素A 積分的用量改變是根據(jù)病情變化而調(diào)整的，環(huán)孢素A 積分下降提示了該治療方案的有效性。 12 周前組間比較（P＞0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義，僅24 周時組間比較（P＜0.05）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 總體來看，兩組環(huán)孢素A 用量都基本保持一致，具有規(guī)范性。積分變化趨勢顯示各時點治療組積分均數(shù)值較對照組低，隨著治療時間的延長治療組積分繼續(xù)下降，且下降幅度較對照組明顯，兩組間比較可觀察到存在差異的趨勢，早期無統(tǒng)計學(xué)意義，長期應(yīng)用時有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)研究結(jié)果我們初步推斷中醫(yī)治療能改善葡萄膜炎患者病情活動性，并能在環(huán)孢素A 撤減中起到改善中醫(yī)證侯的作用。

兩組環(huán)孢素A 副作用積分在治療后的各個時點都有上升，第4 周組間比較（P＞0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義，從第8 周開始兩組組間比較（P＜0.05），提示治療組環(huán)孢素A 副作用的發(fā)生情況明顯少于對照組。 環(huán)孢素A 副作用積分變化趨勢結(jié)合用量積分統(tǒng)計結(jié)果，我們初步推斷中醫(yī)治療能較好的改善葡萄膜炎患者環(huán)孢素A 應(yīng)用中的副作用。

綜上所述，中醫(yī)藥綜合療法治療葡萄膜炎較單純運用西醫(yī)治療能顯著減少環(huán)孢素A 的不良反應(yīng)，中藥能減少長期應(yīng)用環(huán)孢素A 出現(xiàn)的副作用并減少其用量依賴性。因此，在葡萄膜炎的治療上中西醫(yī)結(jié)合方法是必要的。

[1] 楊培增，李紹珍.葡萄膜炎[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，1998，157-158.

[2] 中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則第三輯[M].北京：中華人民共和國衛(wèi)生部，1993：193.

[3] 李傳課.中西醫(yī)結(jié)合眼科學(xué)[M]. 北京：中國中醫(yī)藥出版社，2004，251.

[4] 董曉光，徐玉梅，原公強，等.環(huán)孢素A 緩釋系統(tǒng)眼內(nèi)植入治療葡萄膜炎的實驗研究[J].中華眼科雜志，2005，41（7）：636-641.

[5] 周麗霞，高璐，劉紅. 中西醫(yī)結(jié)合治療葡萄膜炎[J].航空航天醫(yī)藥，2010，21（5）：767-768.