腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑的作用機(jī)制

朱凌倜 周京敏

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科、上海市心血管病研究所 上海 200032）

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system, RAAS）是一種由多種蛋白酶和短肽組成的復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，是心血管和腎功能的一種重要調(diào)節(jié)因素。RAAS的激活在高血壓和心力衰竭的病理生理學(xué)進(jìn)展中起著重要的作用。在心力衰竭患者中，RAAS的過度激活會(huì)導(dǎo)致患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)惡化、癥狀加重，從而加速心血管疾病的進(jìn)展。RAAS抑制劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme, ACE）抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptor blockers, ARB）、醛固酮拮抗劑和直接腎素抑制劑等，是目前高血壓治療、心力衰竭預(yù)防和治療的重要藥物，臨床上應(yīng)用廣泛[1]。

1 ACE抑制劑

血管緊張素（angiotensin, Ang）Ⅱ是RAAS的主要生物活性物質(zhì)，主要通過AngⅡ的1型受體（AT1受體）介導(dǎo)產(chǎn)生一系列生物效應(yīng)，如血管收縮、水-鈉潴留、內(nèi)皮功能異常、交感神經(jīng)激活以及促心肌肥大、纖維化和凋亡等。

ACE抑制劑是最早用于臨床的一類RAAS抑制劑[2]，也是目前臨床應(yīng)用最廣泛的一類RAAS抑制劑。ACE是將AngⅠ剪切水解成AngⅡ的蛋白酶。ACE抑制劑通過抑制ACE減少AngⅡ的生成，從而產(chǎn)生抑制RAAS的作用。此外，ACE也是降解緩激肽的關(guān)鍵蛋白酶。因此，ACE抑制劑能導(dǎo)致循環(huán)及組織中的緩激肽水平升高[3]。緩激肽會(huì)刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮和前列腺素類物質(zhì)，導(dǎo)致血管擴(kuò)張。在一些心肌損傷或壓力超負(fù)荷的動(dòng)物模型中，ACE抑制劑減輕心肌細(xì)胞肥大和抑制成纖維細(xì)胞增生的益處可被緩激肽拮抗劑阻斷[4]。換言之，緩激肽水平升高賦予了ACE抑制劑治療的部分益處。不過，有研究認(rèn)為，較高的緩激肽水平是部分患者使用ACE抑制劑后發(fā)生干咳的主要原因。

近年研究發(fā)現(xiàn)，ACE抑制劑不僅有抑制ACE的活性，還有提高ACE-2活性的作用。ACE-2是一種羧肽酶，廣泛存在于腎血管內(nèi)皮、心臟、大動(dòng)脈內(nèi)壁和下丘腦中，能夠分別催化AngⅠ和AngⅡ生成Ang(1-9)和Ang(1-7)，在保護(hù)心肌和抗動(dòng)脈粥樣硬化中起著重要的作用。Ang(1-7)是目前RAAS研究中的一個(gè)熱點(diǎn)，其除了上述生成途徑外，也可以由中性內(nèi)肽酶直接作用于AngⅠ而生成。研究發(fā)現(xiàn)，Ang(1-7)能夠通過Ang(1-7)-Mas受體信號(hào)通路而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮，以拮抗AngⅡ?qū)π难艿牟涣甲饔?，產(chǎn)生擴(kuò)張血管、恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低心肌肥厚程度、減少心肌纖維化、抑制血栓形成及抗心律失常作用[5]。Ang(1-7)可刺激前列腺素釋放、抑制血小板源性生長(zhǎng)因子和AngⅡ的促平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)作用，有抗血管平滑肌細(xì)胞增生的作用[6]。此外，Ang(1-7)還可促進(jìn)下丘腦垂體后葉釋放降壓物質(zhì)。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ACE抑制劑能較ARB更顯著地升高Ang(1-7)水平[7]。另有研究表明，在長(zhǎng)期使用ACE抑制劑后，患者血漿中的Ang(1-7)水平會(huì)升高10～25倍[8]。目前認(rèn)為，ACE抑制劑的部分治療益處是由水平升高的Ang(1-7)所介導(dǎo)的。

2 ARB

AngⅡ主要通過與兩種膜受體即AT1受體和AngⅡ的2型受體（AT2受體）結(jié)合而產(chǎn)生作用。在成人組織中，AngⅡ的受體主要是AT1受體。AngⅡ與AT1受體結(jié)合后會(huì)激活細(xì)胞增殖信號(hào)通路，從而表現(xiàn)出AngⅡ的主要作用如血管收縮、醛固酮分泌、心肌收縮力增加、腎小管鈉重吸收、血管和心肌肥厚、炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激。與AT1受體相比，對(duì)AT2受體的生理學(xué)作用的研究較少。AT2受體介導(dǎo)的作用與AT1受體相反，會(huì)產(chǎn)生擴(kuò)張血管、抗增殖、抗肥大和心血管保護(hù)作用。AngⅡ還有另外兩種受體即AT3受體和AT4受體，其中AT3受體只在細(xì)胞系中表達(dá)。AT4受體是一種受胰島素調(diào)節(jié)的氨肽酶，分布在心臟、肺、腎、腦和肝等多個(gè)器官中，與AngⅣ結(jié)合后會(huì)促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞增殖[9]，提示AngⅣ和AT4受體在致心肌重構(gòu)與心力衰竭中起著一定的作用。

ARB能夠特異性地阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合，從而產(chǎn)生拮抗RAAS的作用。此外，AT1受體被阻斷后會(huì)有更多的AngⅡ與AT2受體結(jié)合，這也能夠產(chǎn)生一定的心血管保護(hù)作用。例如，阻斷AT1受體后心血管系統(tǒng)中出現(xiàn)的抑制增生和抗纖維化作用可能就是由于AT2受體興奮所致[10]。與ACE抑制劑相比，ARB沒有抑制緩激肽降解作用，故可作為因干咳而不能耐受ACE抑制劑治療的患者的替代用藥，但同時(shí)也就不能獲得因緩激肽水平升高而產(chǎn)生的有益作用了。

3 醛固酮拮抗劑

醛固酮是由腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成和分泌的一種鹽皮質(zhì)激素，主要作用于腎臟遠(yuǎn)曲小管和腎皮質(zhì)集合管、增加對(duì)鈉離子的重吸收和促進(jìn)鉀離子的排泄，也作用于髓質(zhì)集合管、促進(jìn)氫離子的排泄和酸化尿液，是RAAS的重要生物活性物質(zhì)之一。

慢性心力衰竭發(fā)生時(shí)，RAAS被激活，循環(huán)和心臟局部的醛固酮合成與釋放均增加，直接影響心臟和血管結(jié)構(gòu)功能，主要表現(xiàn)為促進(jìn)心肌肥大和纖維化、降低心室順應(yīng)性、誘導(dǎo)左心室重構(gòu)、降低血漿鉀和鎂水平以及誘發(fā)心律失常。此外，血漿醛固酮水平與大動(dòng)脈順應(yīng)性呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，分析可能與醛固酮導(dǎo)致血管纖維化、損傷壓力感受器、影響一氧化氮合成酶合成和損傷內(nèi)皮功能有關(guān)[11]。

醛固酮拮抗劑是通過競(jìng)爭(zhēng)性地抑制醛固酮與其受體結(jié)合而產(chǎn)生拮抗醛固酮作用的。醛固酮拮抗劑最早是作為保鉀利尿劑用于臨床的，后來的研究發(fā)現(xiàn)醛固酮拮抗劑能對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生多種作用：①減輕心肌纖維化。這是醛固酮拮抗劑對(duì)心臟的主要保護(hù)作用。醛固酮拮抗劑能顯著抑制膠原合成，從而減輕心肌纖維化、改善心肌重構(gòu)，且此作用明顯優(yōu)于ACE抑制劑和ARB[12]。②預(yù)防心源性猝死的發(fā)生。低鎂血癥可促發(fā)冠狀動(dòng)脈收縮而導(dǎo)致心肌缺血，同時(shí)與低鉀血癥一起導(dǎo)致室性心律失常、甚至猝死。醛固酮拮抗劑能提高血清中鉀和鎂的濃度，故可預(yù)防猝死。③糾正“醛固酮逃逸”現(xiàn)象。慢性心力衰竭患者短期使用ACE抑制劑可降低醛固酮水平，但長(zhǎng)期使用對(duì)醛固酮的抑制作用較弱，此即“醛固酮逃逸”現(xiàn)象。該現(xiàn)象的產(chǎn)生可能與多種因素有關(guān)，包括非ACE途徑生成的AngⅡ增加以及醛固酮合成的其他刺激因子如促腎上腺皮質(zhì)激素、心鈉素和高鉀血癥的作用增強(qiáng)等。④降低血壓。頑固性高血壓患者在使用其他多種藥物治療的基礎(chǔ)上加用醛固酮拮抗劑可進(jìn)一步降低血壓，尤其適用于原發(fā)性醛固酮增多癥患者。

4 直接腎素抑制劑

腎素是催化RAAS激活的第一步限速酶。ACE抑制劑和ARB均會(huì)負(fù)反饋性地升高血漿腎素活性，而新近上市的直接腎素抑制劑阿利吉侖則可降低血漿腎素活性、降低AngⅠ和AngⅡ水平，從而抑制RAAS并更有效地阻斷RAAS激活后的不利效應(yīng)。此外，最近對(duì)腎素（原）受體認(rèn)識(shí)的深入也進(jìn)一步將直接腎素抑制劑的地位提高到了新的高度。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，血管緊張素原是腎素的唯一作用底物。但新的研究發(fā)現(xiàn)，在心臟等多種組織中表達(dá)著一種腎素（原）受體，其與腎素（原）結(jié)合后不僅會(huì)促進(jìn)局部AngⅡ的合成、激活局部RAAS[13]，而且可直接產(chǎn)生不依賴于AngⅡ和AT1受體激活的促心肌細(xì)胞肥大和纖維化作用[14]。腎素（原）受體的直接作用可能促進(jìn)一些疾病的發(fā)生與發(fā)展，如高血壓、心力衰竭和糖尿病誘發(fā)的心血管并發(fā)癥[15]。由于直接腎素抑制劑可提供較ACE抑制劑或ARB更完全的RAAS抑制作用并能使AngⅡ和醛固酮水平“突破性地”降至最低，潛在的臨床價(jià)值正在研究中[16]。

5 結(jié)語

各種RAAS抑制劑都可從不同環(huán)節(jié)抑制RAAS的過度激活，對(duì)高血壓和心力衰竭治療具有良好效果，特別是對(duì)心力衰竭患者，能極大地改善患者的預(yù)后、提高患者的生存率和生活質(zhì)量。隨著對(duì)RAAS新成員，包括腎素（原）受體、Ang(1-7)-Mas受體信號(hào)通路和Ang IVAT4受體等認(rèn)識(shí)的不斷深入，RAAS抑制劑的作用也將越來越得到重視，更好地改善患者的治療效果。

[1] Schmieder RE, Hilgers KF, Schlaich MP,et al. Reninangiotensin system and cardiovascular risk [J]. Lancet, 2007,369(9568): 1208-1219.

[2] Antonaccio MJ. Development and pharmacology of angiotensin-converting enzyme inhibitors [J]. J Pharmacol,1983, 14(Suppl 3): 29-45.

[3] Linz W, Wiemer G, Gohlke P,et al. Contribution of kinins to the cardiovascular actions of angiotensin-converting enzyme inhibitors [J]. Pharmacol Rev, 1995, 47(1): 25-49.

[4] Wollert KC, Studer R, Doerfer K,et al. Differential effects of kinins on cardiomyocyte hypertrophy and interstitial collagen matrix in the surviving myocardium after myocardium infartion in the rat [J]. Circulation, 1997, 95(7): 1910-1917.

[5] Santos RA, Ferreira AJ. Angiotensin-(1-7) and the reninangiotensin system [J]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2007,16(2): 122-128.

[6] Brosnihan KB, Li P, Ferrario CM. Angiotensin-(1-7) dilates canine coronary arteries through kinins and nitric oxides [J].Hypertension, 1996, 27(3): 523-528.

[7] Yamada K, Iyer SN, Chappell MC,et al. Converting enzyme determines plasma clearance of angiotensin-(1-7) [J].Hypertension, 1998, 32(3): 496-502.

[8] Ocaranza MP, Godoy I, Jalil JE,et al. Enalapril attenuates downregulation of angiotensin-converting enzyme 2 in the late phase of ventricular dysfunction in myocardial infarcted rat [J]. Hypertension, 2006, 48(4): 572-578.

[9] Ruiz-Ortega M, Esteban V, Egido J. The regulation of the imflammatory response through nuclear factor-kappaB pathway by angiotensin IV extends the role of the reninangiotensin system in cardiovascular diseases [J]. Trends Cardiovasc Med, 2007, 17(1): 19-25.

[10] Matsubara H. Pathophysiological role of angiotensin II type 2 receptor in cardiovascular and renal diseases [J]. Cric Res,1998, 83(12): 1182-1191.

[11] 任謙. 醛固酮與慢性心力衰竭[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2007, 13(13):1030-1032.

[12] 劉柏年. 醛固酮受體拮抗劑治療慢性心力衰竭[J]. 醫(yī)學(xué)綜述, 2008, 14(13): 2030-2033．

[13] Yan C, Ding B, Shishido T,et al. Activation of extracellular signal-regulated kinases 5 reduces cardiac apoptosis and dysfunction via inhibition of a phosphodiesterase 3A/inducible cAMP early repressor feedback loop [J]. Circ Res,2007, 100(4): 510-519.

[14] Cornett L, Hiller F, Jacobi SE,et al. Identification of a glucocorticoid response element in the rat beta2-adrenergic receptor gene [J]. Mol Pharmacol, 1998, 54(6): 1016-1023.

[15] Campbell D. Critical review of prorenin and renin receptor research [J]. Hypertension, 2008, 51(5): 1259-1264.

[16] Azizi M. Direct renin inhibition: clinical pharmacology [J].Mol Med, 2008, 86(6): 647-654.