關(guān)注代謝差異引起的藥品不良反應(yīng)

方昱 祝德秋

（上海市同濟醫(yī)院 上海 200065）

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。藥品不良反應(yīng)已成為全球住院患者的主要殺手。原來，藥物代謝過程中所引起的不良反應(yīng)還沒有得到足夠的重視，本文就藥物代謝過程中的差異產(chǎn)生不良反應(yīng)的原因作一綜述。

1 藥物在肝臟代謝的過程

藥物代謝是指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，即藥物的生物轉(zhuǎn)化，它是藥物個體差異最主要的因素。藥物在體內(nèi)的代謝主要經(jīng)歷兩步反應(yīng)，第一步稱為I相反應(yīng)，是藥物被氧化、還原或水解為極性更大的代謝物的過程，因此I相反應(yīng)又稱為官能團反應(yīng)，I相反應(yīng)主要由細胞色素P450酶（CYP450酶）系催化，其在肝細胞中含量最高，可將親脂性藥物轉(zhuǎn)化為可被腎臟消除的極性化合物。I相反應(yīng)是藥物在體內(nèi)代謝的關(guān)鍵一步，因為其通常是藥物在體內(nèi)消除的限速步驟，可影響藥物的生物利用度，而藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)個體差異往往是由于參與代謝的CYP450酶活性存在較大個體差異所致。第二步稱為Ⅱ相反應(yīng)，在此反應(yīng)中，藥物及其代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合后隨尿或膽汁排出體外，因此Ⅱ相反應(yīng)又稱結(jié)合反應(yīng)，是真正的解毒途徑，包括糖苷結(jié)合、硫酸化、甲基化、乙?；?、氨基酸結(jié)合、谷胱甘肽結(jié)合、脂肪酸結(jié)合、縮合等反應(yīng)。催化Ⅱ相反應(yīng)的酶系較多，重要的酶系有：葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）、N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）、轉(zhuǎn)磺酶（ST）等。

1.1 I相代謝過程中引起的不良反應(yīng)

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如帶有某些官能團，往往更易產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物，引起毒性不良反應(yīng)。例如，氯霉素對造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)是其最嚴重的不良反應(yīng)。產(chǎn)生這種毒性是由于氯霉素在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化時先將取代苯環(huán)上的硝基還原為氨基，氨基然后氧化為有毒代謝產(chǎn)物，因而可產(chǎn)生骨髓抑制，長久應(yīng)用可破壞造血系統(tǒng)，導(dǎo)致再生障礙性貧血[1]。氯氮平是非典型抗精神病藥物，其主要不良反應(yīng)為減少有免疫功能的白細胞、粒細胞的產(chǎn)生[2]，這是因為氯氮平在代謝轉(zhuǎn)化時脫去氮上甲基，成為去甲氯氮平，后者可攻擊免疫系統(tǒng)的生物大分子，從而表現(xiàn)對免疫系統(tǒng)的毒性。

有些藥物帶有幾個可代謝的基團，由于參與代謝的CYP450酶活性存在較大個體差異導(dǎo)致藥物可通過不同代謝途徑生成不同代謝產(chǎn)物，而不同代謝產(chǎn)物具有截然不同的藥理活性或毒性，使患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜化。非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥舒林酸代謝轉(zhuǎn)化時既可氧化，也可還原。代謝氧化途徑產(chǎn)生砜化合物，失去消炎鎮(zhèn)痛作用；還原途徑產(chǎn)生硫化合物，有高度消炎鎮(zhèn)痛作用?；颊邇蓷l途徑的酶活力有所不同，導(dǎo)致服用舒林酸后消炎鎮(zhèn)痛的效應(yīng)也不一。舒林酸可造成血小板減少癥，可能是其代謝產(chǎn)物引起的免疫反應(yīng)導(dǎo)致了血小板的破壞。目前已有多篇報道[3-6]建立了人體內(nèi)主要的4種CYP450代謝酶（CYP2D6、2C9、3A4，2C19）活性測定方法，如了解藥物代謝所需的CYP450酶系，通過對不同患者酶活性的測定臨床個體化給藥，將大大降低I相代謝過程中引起的藥品不良反應(yīng)。

1.2 Ⅱ相反應(yīng)中代謝酶的個體差異引起的不良反應(yīng)

葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）能夠催化各種親脂性苷元底物與葡醛酸結(jié)合，葡萄糖醛酸苷的形成，是藥物和內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合反應(yīng)的最重要的形式，可以催化藥物、類固醇和甲狀腺激素的葡萄糖醛酸化，對致癌物具有代謝解毒作用，葡醛酸結(jié)合反應(yīng)是體內(nèi)最廣泛的結(jié)合反應(yīng)。人體肝微粒體葡萄糖醛酸化代謝率個體差異很大。迄今已鑒定17種人在底物選擇性和酶活性方面有一定的差異，亞家族成員亦具有遺傳多態(tài)性[7]。歷史上發(fā)生過“灰嬰癥”這一嚴重的不良反應(yīng)事件，這是因為缺乏對UGT活性會受個體發(fā)育影響的了解，給新生兒用氯霉素后而造成的[8]。對于外源性物質(zhì)，UGT對許多藥物如嗎啡、乙酰水楊酸和非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）等進行解毒，但有些情況下也使物質(zhì)具有毒理上的活性，從而產(chǎn)生毒性不良反應(yīng)。如6-葡醛酸嗎啡的麻醉作用要較嗎啡強100倍，若該產(chǎn)物的清除能力下降將導(dǎo)致麻醉作用的延長，有增加不良反應(yīng)的危險。還有，NSAIDs的乙酰葡醛酸化能與哺乳動物的宿主蛋白作用，導(dǎo)致免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的過敏和其他不良反應(yīng)。

乙?；D(zhuǎn)移酶催化的乙酰化反應(yīng)需要乙酰CoA作輔因子。芳胺和磺酰胺類都有乙?；磻?yīng)，催化該類反應(yīng)的是N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）。由于藥酶大多受多態(tài)性基因的控制，存在著種族、年齡及性別的差異[9]，于是人群中就出現(xiàn)了快（強）代謝者和慢代謝者之分。研究表明[10]，抗結(jié)核藥異煙肼所致的肝損害主要發(fā)生在快乙?；x的人群中，異煙肼的代謝產(chǎn)物單乙酰肼具有肝毒性，在快乙?；x的人群中，異煙肼被迅速代謝，造成單乙酰肼在肝中大量堆積，可造成肝細胞壞死。而在慢乙?；x的人群中，異煙肼代謝緩慢，在體內(nèi)蓄積，容易引起周圍神經(jīng)炎[11]。而磺胺在氨基氮上乙?；纬啥阴；a(chǎn)物。乙酰-磺胺比母體藥物水溶性?。ㄟ@一點引起了特別的關(guān)注），早期磺胺的腎毒性即由于在腎中的這些結(jié)合物引起。

谷胱甘肽被認為是體內(nèi)清除具潛在毒性的親電性化合物的保護性化合物。一般許多藥物本身或經(jīng)過I相代謝后成為強極性化合物，與谷胱甘肽反應(yīng)形成非毒性結(jié)合物。催化上述反應(yīng)的酶為谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs），谷胱甘肽結(jié)合物不僅可以起解毒作用，也可以活化藥物，生成的谷胱甘肽結(jié)合物進一步代謝后能產(chǎn)生引起毒性的活性物質(zhì)，如對苯二酚和溴苯通過苯醌-谷胱甘肽結(jié)合物引起了細胞的變化而產(chǎn)生中毒性腎損害。

在人體內(nèi)有多種類型的結(jié)合反應(yīng)和大量的結(jié)合反應(yīng)酶。葡醛酸結(jié)合反應(yīng)是含羥基等官能團的化合物在葡醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）催化下生成水溶性的β-D-葡萄糖醛酸苷，分泌到尿液或膽汁中。N-葡醛酸結(jié)合反應(yīng)及其引起的不良反應(yīng)正受到廣泛重視。硫酸化反應(yīng)也是一種重要的結(jié)合反應(yīng)，轉(zhuǎn)磺酶（ST）是一個基因超家族，包括酚轉(zhuǎn)磺酶、雌激素轉(zhuǎn)磺酶以及羥基類固醇轉(zhuǎn)磺酶等。ST酶在人類中具有功能上顯著的基因多態(tài)性。 N-乙?；磻?yīng)能修飾許多蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)許多生理功能，NAT的多態(tài)性與個體的腫瘤尤其相關(guān)。谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)具有解毒作用，催化谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的酶為谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶，通過測定同工酶表達的類型和底物專屬性可以研究GSTs在耐藥性上的復(fù)雜作用。此外，還有甲基化反應(yīng)、氨基酸結(jié)合反應(yīng)、脂肪酸結(jié)合反應(yīng)和縮合反應(yīng)等，在II相代謝中發(fā)揮著各種作用，但同時在代謝過程中也會引起一些肝腎損害的毒性不良反應(yīng)[12]，應(yīng)當引起足夠的重視。

1.3 藥物代謝性相互作用引起的不良反應(yīng)

肝藥酶遺傳多態(tài)性和藥物通過肝藥酶的干擾而影響另一個藥物的代謝也是引起臨床藥物不良反應(yīng)的主要原因。體內(nèi)存在大量的酶能將藥物代謝成不同的產(chǎn)物，這些酶中許多具有重疊的底物專屬性，也能代謝內(nèi)源性化合物。因此，在藥物以及內(nèi)源性化合物之間極可能競爭同一個酶，或是多種酶競爭同一個底物，或是兩個藥物競爭同一種酶。另外，控制這些酶表達的基因又常常具有遺傳多態(tài)性，這些相互作用和變化是藥物毒性不良反應(yīng)的基礎(chǔ)。

藥物代謝性相互作用主要發(fā)生在肝臟，若聯(lián)合用藥后在代謝過程中由酶抑或酶促反應(yīng)及競爭性代謝作用而使藥物的治療作用減弱或不良反應(yīng)增強，則屬有害的藥物代謝性相互作用。如免疫抑制劑環(huán)抱素A主要通過肝臟的P450酶系代謝，肝藥酶抑制劑酮康唑、西米替丁、地爾硫卓及紅霉素等均可減慢其代謝，使血藥濃度升高[13]，產(chǎn)生嚴重肝腎毒性。胃動力藥西沙比利通過細胞色素P450酶系中的CYP3A4進行代謝，若同時使用能抑制此酶的藥物，可導(dǎo)致西沙比利血藥濃度升高，從而使患者QT間期顯著延長而導(dǎo)致心律失常，甚至引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常而致死[14]。這些藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素；三唑類抗真菌藥，如酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟康唑；抗精神病藥，如氟西汀、奈法唑酮、舍曲林；抗菌藥，如諾氟沙星、甲硝唑及葡萄柚汁等。應(yīng)禁止本品與引起QT間期延長的藥物同時服用，如奎尼丁、胺碘酮、索他洛爾、阿米替林、馬普替林、吩噻嗪、匹莫齊特、阿司咪唑和特非那定等。調(diào)脂藥辛伐他汀的代謝酶也是CYP3A4，紅霉素、維拉帕米可使辛伐他汀血藥濃度增加3倍，葡萄柚汁可使辛伐他汀Cmax增加9倍，AUC增加16倍，使其代謝產(chǎn)物辛伐他汀酸的Cmax和AUC增加7倍，使辛伐他汀的不良反應(yīng)大大增加[15]。又如美多洛爾與卡托普利聯(lián)用時，由于二者競爭同一代謝酶而使主要在肝臟代謝的美多洛爾血藥濃度升高，故一藥聯(lián)用時應(yīng)監(jiān)測美多洛爾血藥濃度以避免不良反應(yīng)發(fā)生[16]。

在藥物治療過程中除非必須，否則應(yīng)盡量避免代謝性相互作用的藥物聯(lián)用，當某種藥物必須與肝藥酶抑制劑聯(lián)用或聯(lián)用的藥物競爭同一藥酶時，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，適當減少用量以避免血藥濃度過高而引發(fā)不良反應(yīng)，常見的肝藥酶抑制劑除前述者尚有氯霉素、別嘌醇和環(huán)丙沙星等。

2 結(jié)語

目前，臨床應(yīng)用的藥物其代謝途徑一般均較明確，參與的藥物代謝酶以及該酶的誘導(dǎo)劑、抑制劑均已知曉。因此，如臨床醫(yī)生掌握此方面相關(guān)知識，發(fā)現(xiàn)可疑的不良反應(yīng)時，可根據(jù)臨床經(jīng)驗作出正確的判斷并及時加以處理。當然，機體對大多數(shù)治療藥物的反應(yīng)實際上是多基因產(chǎn)物綜合作用的結(jié)果，這些都增加了藥物臨床應(yīng)用的復(fù)雜性，但更重要的因素還是藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運蛋白、受體和藥物作用靶點的基因多態(tài)性。隨著人類基因組計劃的進展，基因芯片技術(shù)、高通量篩選等可以從疾病、藥物兩個角度對生物體的多個參量同時進行研究，可能成為指導(dǎo)合理用藥的最佳選擇。

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