利奈唑胺的藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用

張莉 孟現(xiàn)民 張永信

（1. 復(fù)旦大學(xué)附屬公共衛(wèi)生臨床中心 上海 201508；2. 復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院上海 201203；3. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 上海 200040）

利奈唑胺（linezolid）是一種人工合成的噁唑烷酮類抗菌藥，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性致病菌都有良好的抗菌活性，與其他抗菌藥多無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象，加之組織、體液分布廣泛以及給藥方法便捷，使得其治療多重耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的有效性和安全性均很好，在臨床上受到廣泛的關(guān)注。自2000年4月在美國(guó)首次上市以來(lái)，人們已在利奈唑胺的臨床應(yīng)用方面積累了眾多資料與經(jīng)驗(yàn)，但有關(guān)綜述卻不多。本文對(duì)利奈唑胺的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)以及臨床應(yīng)用等作一全面、客觀的述評(píng)，以期為臨床合理應(yīng)用和保持其長(zhǎng)期有效性提供參考。

1 作用機(jī)制和抗菌活性

作為一種新型抗菌藥，利奈唑胺作用于細(xì)菌的50S核糖體亞單位。但與其他抗菌藥不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性而只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始階段，通過(guò)抑制mRNA與核糖體連接、阻止70S起始復(fù)合物的形成，最終產(chǎn)生抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的作用。由于作用部位及方式獨(dú)特，利奈唑胺與其他抗菌藥多無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象[1]。在耐藥菌日益流行的今天，利奈唑胺的這一特性具有重要臨床意義。體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，利奈唑胺對(duì)幾乎所有的致病性革蘭陽(yáng)性菌、非典型病原體、各種分枝桿菌、諾卡菌以及革蘭陽(yáng)性的厭氧菌都有較好的抗菌活性，但對(duì)革蘭陰性桿菌不敏感，可能與革蘭陰性桿菌的外排機(jī)制有關(guān)[2]。體外藥敏試驗(yàn)還顯示，包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）、耐甲氧西林的凝固酶陰性的葡萄球菌在內(nèi)的葡萄球菌和耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（vancomycin-resistant enterococci, VRE）在內(nèi)的腸球菌對(duì)利奈唑胺都100%敏感[3-4]。10多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)表明，利奈唑胺對(duì)多種革蘭陽(yáng)性致病菌、包括耐藥菌所致感染均有很好的療效。此外，利奈唑胺對(duì)日益常見(jiàn)的耐多藥結(jié)核桿菌和泛耐藥結(jié)核桿菌也有明顯的抗菌活性和治療療效[5-7]，但因利奈唑胺不是常規(guī)抗結(jié)核藥，故目前尚無(wú)相應(yīng)的體外藥敏試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)

利奈唑胺為時(shí)間依賴性抗菌藥，口服后吸收完全、生物利用度近100%，可以經(jīng)靜脈給藥-口服方法進(jìn)行序貫治療。利奈唑胺的血漿蛋白結(jié)合率為31%，分布容積為40～50 L，每12小時(shí)口服給藥600 mg后0.5～2 h達(dá)到血藥峰濃度（15～27 mg/L），血藥消除半衰期（3.4～7.4 h）較長(zhǎng)，且對(duì)敏感菌有一定的抗生素后效應(yīng)，可一日2次給藥。利奈唑胺在體內(nèi)被代謝為兩種無(wú)活性的代謝產(chǎn)物氨基乙氧乙酸和羥乙基乙酸，給藥量的65%經(jīng)非腎途徑清除（可能會(huì)有部分藥物在腎小管被重吸收），30%以原藥形式隨尿液排出體外[8-9]。利奈唑胺的組織、體液穿透性好，在肺、皮膚、肌肉和脂肪組織以及腦脊液中均有較高的藥物濃度[10]，故適應(yīng)證也較廣，臨床地位重要。

3 臨床應(yīng)用

美國(guó)FDA批準(zhǔn)的利奈唑胺的適應(yīng)證為：用于治療由VRE引起的敗血癥、醫(yī)院獲得性肺炎、復(fù)雜性皮膚及軟組織感染以及社區(qū)獲得性肺炎合并菌血癥。利奈唑胺在臨床實(shí)踐中還被用于治療分枝桿菌、尤其是耐多藥和泛耐藥結(jié)核病的治療以及一些糖肽類抗菌藥治療無(wú)效或不能耐受糖肽類抗菌藥治療的MRSA感染。

3.1 對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性菌所致嚴(yán)重感染的療效

郭志峰等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，利奈唑胺治療復(fù)雜性皮膚及軟組織感染的臨床和微生物學(xué)治愈率都顯著高于糖肽類抗菌藥（分別為88.7%、87.0%和83.6%、81.8%）。該薈萃分析結(jié)果還顯示，利奈唑胺對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌等細(xì)菌的清除率也都高于糖肽類抗菌藥（分別為86.7%、89.5%、100%和74.0%、87.0%、66.7%），對(duì)MRSA的清除率亦高于糖肽類抗菌藥（分別為81.9%和69.8%）。杜玉明[1]報(bào)道，利奈唑胺治療重癥監(jiān)護(hù)室患者的肺部、血液、神經(jīng)系統(tǒng)以及術(shù)后切口革蘭陽(yáng)性菌感染的總有效率達(dá)81.0%，其中治療MRSA感染的有效率為100%、治療表皮葡萄球菌感染的有效率為100%、治療屎腸球菌感染的有效率為83.3%、治療溶血性葡萄球菌感染的有效率為88.9%。葉香芳等[12]報(bào)道，3例萬(wàn)古霉素治療無(wú)效的金黃色葡萄球菌心內(nèi)膜炎合并腦膿腫患者經(jīng)接受利奈唑胺治療后均獲得痊愈。郭立濤等[10]報(bào)道，對(duì)12例糖肽類抗菌藥治療無(wú)效的MRSA感染患者經(jīng)改用利奈唑胺治療后均獲得臨床治愈、病原學(xué)培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。

上述數(shù)據(jù)表明，利奈唑胺對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌都有良好的抗菌活性，對(duì)MRSA、中度耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌、VRE和耐青霉素肺炎球菌（penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae, PRSP）等耐藥菌所致感染都具有很好的療效。不過(guò)，并非所有由上述耐藥菌引起的感染都應(yīng)使用利奈唑胺進(jìn)行治療，因?yàn)槔芜虬返牟涣挤磻?yīng)明顯、尤其是長(zhǎng)療程用藥時(shí)的安全性問(wèn)題突出，同時(shí)該藥的售價(jià)高、最重要的是須考慮減少細(xì)菌誘導(dǎo)選擇性耐藥的產(chǎn)生。一般情況下，對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染，若細(xì)菌對(duì)萬(wàn)古霉素敏感，仍建議選用萬(wàn)古霉素進(jìn)行治療；若明確為耐萬(wàn)古霉素細(xì)菌引起的感染，則需根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥。此外，對(duì)不能耐受糖肽類抗菌藥不良反應(yīng)或糖肽類抗菌藥治療無(wú)效的耐藥菌感染也可考慮選用利奈唑胺進(jìn)行治療、尤其是在國(guó)內(nèi)目前可選用藥物較為有限的情況下。

3.2 治療耐藥結(jié)核桿菌感染

Cox等[5]完成的一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果顯示，利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病的成功率達(dá)67.99%，不良反應(yīng)發(fā)生率為61.48%（有36.23%的患者需停藥）。Schecter等[6]使用利奈唑胺治療30例耐多藥結(jié)核病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)22例（72%）獲得治療成功，還有5例仍在繼續(xù)治療中；9例（30%）發(fā)生了不良反應(yīng)，其中3例（10%）需停藥。黃海榮等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析則顯示，使用含有利奈唑胺的聯(lián)合化療方案治療耐多藥結(jié)核病的成功率達(dá)82%，血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為32%、25%和6%，因不良反應(yīng)而中斷服藥者比例是26%。由上述數(shù)據(jù)可知，使用含有利奈唑胺的聯(lián)合化療方案治療耐多藥和泛耐藥結(jié)核病有效、成功率高，大部分患者的耐受性良好，但也有患者因血液或神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)而中斷治療。不過(guò)，世界衛(wèi)生組織將利奈唑胺列在抗結(jié)核藥的第Ⅴ組即療效尚不確切藥組，故現(xiàn)原則上不主張使用利奈唑胺治療耐單藥或耐多藥的結(jié)核病，而只應(yīng)在治療耐多藥或泛耐藥結(jié)核病中當(dāng)由抗結(jié)核藥第Ⅰ～第Ⅳ組的藥物不足以組成有效的化療方案時(shí)才可考慮選用[13]。此外，利奈唑胺治療結(jié)核病時(shí)需長(zhǎng)時(shí)期用藥，不良反應(yīng)發(fā)生率較短期治療時(shí)高，臨床上須謹(jǐn)慎。

Koh等[14]認(rèn)為，在治療結(jié)核病時(shí)將利奈唑胺的日劑量減至300 mg不會(huì)影響其抗結(jié)核治療效果，卻可顯著減少骨髓抑制和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率。黃海榮等[7]分別使用利奈唑胺300、600和1 200 mg 3種不同的日劑量治療耐多藥結(jié)核病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種不同劑量治療方案的治療成功率沒(méi)有顯著性差異。因此，使用利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病時(shí)不僅應(yīng)限于已無(wú)其他可選有效治療藥物的耐多藥或泛耐藥結(jié)核病、且需減少日劑量至300 mg，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)血液和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)如血小板減少、視力改變等。

3.3 在特殊人群中的應(yīng)用

利奈唑胺的腎毒性輕微，經(jīng)肝、腎雙通道排泄，故可用于肝、腎功能減退以及老年人和兒童患者等特殊人群。多篇文獻(xiàn)[15-18]證實(shí)，利奈唑胺治療老年人對(duì)甲氧西林敏感葡萄球菌、MRSA以及腸球菌等革蘭陽(yáng)性菌感染有效，但血小板減少發(fā)生率較高、尤其是在治療時(shí)間超過(guò)10 d時(shí)更為明顯。因此，建議在使用利奈唑胺治療老年人（包括腎功能減退患者）感染時(shí)應(yīng)盡可能縮短治療時(shí)間并注意監(jiān)測(cè)血小板水平變化，至少每周復(fù)查1次血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)血小板減少后即及時(shí)予于對(duì)癥治療或停藥。國(guó)內(nèi)、外的一些回顧性分析[19-21]結(jié)果還認(rèn)為，利奈唑胺可用于治療由MRSA、PRSP和VRE等耐藥革蘭陽(yáng)性菌引起的新生兒和嬰、幼兒感染，具有較高的臨床有效率和細(xì)菌清除率、有利于縮短患兒的住院時(shí)間且安全性較高。不過(guò)，也有報(bào)道稱，早產(chǎn)新生兒因基礎(chǔ)凝血功能較差、使用利奈唑胺后更易出現(xiàn)血小板減少的情況，故建議早產(chǎn)新生兒慎用利奈唑胺[22]。利奈唑胺被美國(guó)FDA列為妊娠分級(jí)C級(jí)，即只有在確認(rèn)其對(duì)孕婦的治療益處大于對(duì)胎兒的危害之后方可用于妊娠患者。

總之，對(duì)肝、腎功能不全者以及老年人、新生兒和嬰、幼兒的耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染，利奈唑胺是可考慮的治療選擇之一，但需注意監(jiān)測(cè)血小板減少、對(duì)老年人和早產(chǎn)新生兒尤其需要注意這一不良反應(yīng)，用于孕婦前則須充分權(quán)衡利弊。

4 局限性及結(jié)語(yǔ)

利奈唑胺具有獨(dú)特的抗菌譜和抗菌活性，加上其良好的組織和體液分布特性，使之臨床地位頗為重要。然而，這并不意味著利奈唑胺可以替代現(xiàn)有臨床上的某些重要而經(jīng)典的其他抗菌藥，因?yàn)閷?shí)踐已證實(shí)利奈唑胺的使用會(huì)誘導(dǎo)細(xì)菌加速發(fā)生選擇性耐藥。這一事實(shí)再次提醒我們，某些化學(xué)合成抗菌藥即使長(zhǎng)期使用亦不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，如不少敏感菌對(duì)一些呋喃類抗菌藥仍保持著相當(dāng)高的敏感率；而另一些化學(xué)合成抗菌藥卻極易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥，如磺胺類和喹諾酮類抗菌藥等。雖然研究顯示，利奈唑胺對(duì)結(jié)核桿菌的50%和90%防突變濃度分別為0.6和1.2 mg/L且其藥時(shí)曲線下面積很大、為140.3 mg/（h·L），表明該藥選擇出突變菌株的可能性較小、即結(jié)核桿菌對(duì)利奈唑胺產(chǎn)生耐藥的幾率很小[23]，但現(xiàn)尚缺乏相關(guān)藥敏試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。盡管目前國(guó)內(nèi)的藥敏試驗(yàn)結(jié)果反映利奈唑胺對(duì)包括MRSA在內(nèi)的葡萄球菌和包括VRE在內(nèi)的腸球菌的敏感率都高達(dá)100%[3-4]，但此可能與該藥在國(guó)內(nèi)的上市時(shí)間尚短（5年）、售價(jià)高、管理控制較嚴(yán)所導(dǎo)致的臨床使用相對(duì)還少有關(guān)。國(guó)外資料顯示，早在1999年利奈唑胺上市前，臨床試驗(yàn)中就發(fā)現(xiàn)有對(duì)利奈唑胺耐藥的屎腸球菌；在其上市后1年內(nèi)，又出現(xiàn)了耐利奈唑胺的葡萄球菌[24]。

為了延緩敏感細(xì)菌對(duì)利奈唑胺發(fā)生耐藥的速度、避免日后無(wú)藥可用的困難局面，現(xiàn)階段我們應(yīng)當(dāng)規(guī)范使用利奈唑胺，以確保其有足夠長(zhǎng)的臨床治療有效年限。合理使用利奈唑胺，關(guān)鍵在于適應(yīng)證恰當(dāng)。結(jié)合既有的臨床經(jīng)驗(yàn)，利奈唑胺的使用應(yīng)限定在使用萬(wàn)古霉素等糖肽類抗菌藥治療無(wú)效或因毒（副）作用而不能選用此類抗菌藥、或由耐藥革蘭陽(yáng)性菌引起的嚴(yán)重感染治療以及一些特殊人群的由對(duì)利奈唑胺敏感的耐藥革蘭陽(yáng)性菌引起的嚴(yán)重感染治療。

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