治療COPD的新型支氣管擴(kuò)張劑的研發(fā)進(jìn)展及市場情況

張建忠 柯櫻 沈佳琳

（上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司 上海 200020）

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，以下簡稱COPD）是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重危害患者的身心健康。COPD是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的肺部疾病，其氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺臟對吸入煙草煙霧等有害氣體或顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)[1]。

近年來，全球COPD治療藥物的市場增長勢頭強(qiáng)勁，目前臨床使用治療COPD藥物主要有支氣管擴(kuò)張劑、廣譜抗炎藥物、抗氧化藥物、蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和黏液調(diào)節(jié)劑等。

支氣管擴(kuò)張劑是控制COPD癥狀的主要藥物，近期研究表明，支氣管擴(kuò)張劑有可能逆轉(zhuǎn)COPD的肺功能下降[2]。支氣管擴(kuò)張劑又分為β2-受體激動劑、抗膽堿藥和茶堿類藥物[3]，以往β2-受體激動劑的主要適應(yīng)證為哮喘，新在研的β2-受體激動劑多數(shù)在臨床試驗(yàn)中已被證明COPD為主要適應(yīng)證。現(xiàn)就支氣管擴(kuò)張劑中的β2-受體激動劑和抗膽堿藥的作用機(jī)制、國內(nèi)外上市開發(fā)現(xiàn)狀及銷售情況等進(jìn)行綜述。

1 藥理作用機(jī)制

β2-受體激動劑（全稱為：β2-腎上腺素能受體激動劑）的主要機(jī)制是其進(jìn)入體內(nèi)后與氣道平滑肌細(xì)胞表面具有高親和力狀態(tài)的β2-腎上腺素能受體結(jié)合并相互作用，借助核苷酸偶合蛋白，激活腺苷酸活化酶，將三磷酸腺苷轉(zhuǎn)變成3,5-環(huán)磷酸腺苷(cAMP)，使cAMP在細(xì)胞內(nèi)的濃度增加。cAMP作為一種傳遞信使將信息傳遞給胞內(nèi)的蛋白激酶A產(chǎn)生脫磷酸作用，并抑制肌球蛋白的磷酸化使肌球蛋白輕鏈激酶的活性降低，刺激胞內(nèi)的鈣離子泵，使胞內(nèi)的鈣離子排出細(xì)胞外、濃度下降，造成胞內(nèi)粗細(xì)絲微細(xì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致肌節(jié)延長，使氣道平滑肌松弛，從而達(dá)到支氣管解痙的目的。β2-腎上腺素能受體廣泛分布于支氣管平滑肌和肺組織內(nèi)，在氣道平滑肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞、纖毛上皮細(xì)胞和肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞的表面均有大量的β2-腎上腺素能受體。近年的藥理學(xué)研究表明β2-受體激動劑的肥大細(xì)胞膜保護(hù)作用是其支氣管擴(kuò)張效應(yīng)的另一主要機(jī)制。長效β2-受體激動劑福莫特羅和沙美特羅等不僅具有強(qiáng)有力的肥大細(xì)胞膜保護(hù)作用，還具有氣道抗炎作用。β2-受體激動劑藥物較多，可分為短效（作用維持4～6 h）和長效（維持12 h）兩大類。后者又可分為速效（數(shù)分鐘起效）和緩慢起效（30 min起效）兩種[4]。

抗膽堿藥也稱抗膽堿能藥物，是治療COPD的另一類支氣管擴(kuò)張劑。COPD或者支氣管哮喘患者多有迷走神經(jīng)功能亢進(jìn)。迷走神經(jīng)興奮時，分泌乙酰膽堿，作用于細(xì)胞膜的膽堿能受體，活化鳥苷酸環(huán)化酶，使GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，導(dǎo)致肥大細(xì)胞釋放炎癥遞質(zhì)，支氣管平滑肌收縮?？鼓憠A能藥物能阻斷上述作用，使 cGMP生成減少、cAMP和cGMP比值增加，從而松弛平滑肌，達(dá)到氣管解痙的目的?？鼓憠A能藥物與內(nèi)源性膽堿競爭性結(jié)合受體而發(fā)揮療效。目前已確定5種膽堿能受體亞型（M1、M2、M3、M4和 M5），其中 M1、M2和 M3受體存在于人肺臟中。肺副交感神經(jīng)通路中各型M受體主要作用為：M1受體在副交感神經(jīng)節(jié)中，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)通過；M2受體在節(jié)后神經(jīng)內(nèi)，通過負(fù)反饋?zhàn)饔靡种埔阴Ｄ憠A進(jìn)一步釋放；M3受體主要存在于氣道平滑肌中，與乙酰膽堿結(jié)合后引起氣道收縮。不同亞型的M受體對乙酰膽堿的親和力隨年齡增長而發(fā)生改變，但親和力高低的順序是固定的，即M3＞M1＞M2。選擇性抗膽堿能藥物能選擇性結(jié)合M1和M3受體，療效明顯優(yōu)于非選擇性藥物[5]。

2 國外研發(fā)進(jìn)展和市場情況

2.1 上市現(xiàn)狀

2012年7月23日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)吸入性藥物阿地溴銨（商品名tudorza pressair）用于治療COPD，阿地溴銨由美國森林公司和西班牙Almirall公司聯(lián)合開發(fā)，為一種長效、每日使用2次的干粉吸入劑，與噻托溴銨同屬于抗膽堿類支氣管擴(kuò)張劑。FDA稱，該藥可能引發(fā)嚴(yán)重的副作用，如增加支氣管痙攣、眼壓及尿潴留。在歐洲，阿地溴銨將以商品名eklira genuair和bretaris genuair上市銷售[6]。

2011年7月1日FDA批準(zhǔn)馬來酸茚達(dá)特羅(商品名arcapta neohaler)吸入粉劑用于長期維持治療COPD引起的支氣管收縮癥狀，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。茚達(dá)特羅是由諾華公司開發(fā)、先靈葆雅公司和諾華公司聯(lián)合推出的新型β2-長效受體激動劑，其作用時間可以長達(dá)24 h，每天只需使用1次，能夠快速起效，臨床療效具有劑量依賴性，可顯著改善中、重度COPD患者的肺功能[3]。

2006年10月，美國塞普拉柯(Sepracor)公司的酒石酸阿福特羅(afromoterol tartrate)吸入溶液(商品名:brovana)在美國獲準(zhǔn)上市，用于長期維持治療COPD引起的支氣管收縮癥狀，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。阿福特羅是外消旋福莫特羅的單一光學(xué)異構(gòu)體，為R,R-福莫特羅，每天使用2次，是一種安全有效的支氣管擴(kuò)張劑。2009年，大日本住友制藥以26億美元現(xiàn)金收購美國Sepracor公司，而后將其改名為Sunovion，成為一家全資子公司。Sepracor公司專注于呼吸系統(tǒng)藥物的研發(fā)實(shí)力是其被看好的原因之一。

2002年上市的噻托溴銨是一種新型、強(qiáng)力和長效的選擇性M1、M3膽堿能受體拮抗劑，能持久、有效地拮抗支氣管收縮。噻托溴銨由勃林格殷格翰公司開發(fā)，商品名為思力華(spiriva)，是第一個也是唯一的每日用藥1次的吸入性抗膽堿能藥，比溴化異丙托溴銨每日3～4次用藥更方便。噻托溴銨具有同溴化異丙托溴銨相同的季銨結(jié)構(gòu)，不易被胃腸道吸收，全身副作用小，長期使用有可能改變COPD的自然病程。有臨床資料表明，噻托溴銨能顯著改善夜間癥狀和睡眠期氧合作用，改善肺內(nèi)氣體分布，降低急性發(fā)作次數(shù)，與沙美特羅或福莫特羅聯(lián)用有明顯協(xié)同作用[7]。

目前國外已上市的主要支氣管擴(kuò)張劑情況見表1。

表1 國外已上市的支氣管擴(kuò)張劑概況1)

2.2 研發(fā)進(jìn)展

目前國外臨床III期在研的主要支氣管擴(kuò)張劑的研發(fā)進(jìn)展[8]見表2。

表2 國外III期臨床有進(jìn)展的支氣管擴(kuò)張劑情況2)

總的看來，臨床III期在研的支氣管擴(kuò)張劑的劑型以多劑量干粉劑為主導(dǎo)，與口服藥物相比，吸入劑不良反應(yīng)小，因此多首選吸入治療。在研藥物基本圍繞長效β2-受體激動劑、抗膽堿藥以及這兩者的組合或長效β2-受體激動劑和糖皮質(zhì)激素的組合開發(fā)。將具有2種不同作用機(jī)理的長效藥物聯(lián)合可增強(qiáng)支氣管舒張作用、減少不良反應(yīng)，改善肺功能，復(fù)方的作用持續(xù)時間在24 h以上，臨床上可以每日1次給藥[9-10]。2012年7月23日葛蘭素史克公司和美國治療先鋒制藥公司（Theravance）正式向FDA以及歐洲藥品管理局提交了關(guān)于COPD新藥relovair的上市申請書。relovair由吸入糖皮質(zhì)激素糠酸氟替卡松和長效β2-受體激動劑三氟甲磺酸維蘭特羅組成，其不良反應(yīng)是鼻咽炎、上呼吸道感染和頭痛。

2013年1月29日，F(xiàn)DA肺-過敏藥物咨詢委員會（PADAC）建議批準(zhǔn)勃林格殷格翰公司研發(fā)的每日1次給藥的支氣管擴(kuò)張劑奧達(dá)特羅（olodaterol），用于治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的氣流阻塞，包括慢性支氣管炎和（或）肺氣腫。它一旦獲得批準(zhǔn)，將以striverdi respimat的品牌名在美國上市[11]。

目前國外臨床I期和II期在研的新支氣管擴(kuò)張劑的研發(fā)進(jìn)展[12]見表3。

表3 國外I期/II期臨床的新支氣管擴(kuò)張劑情況

2.3 銷售情況

多個支氣管擴(kuò)張劑的全球銷售數(shù)據(jù)見表4，總額達(dá)到261億美元，部分復(fù)方制劑如沙美特羅復(fù)方制劑（主要是氟替卡松和沙美特羅的復(fù)方）的主要適應(yīng)證為哮喘，但也用于治療COPD，在此一并計(jì)算。

表4 多個已上市支氣管擴(kuò)張劑全球銷售額（億美元）3)

3 國內(nèi)研發(fā)進(jìn)展和市場情況

3.1 COPD發(fā)病率

亞太呼吸病學(xué)會的調(diào)查顯示，亞洲11國COPD的患病率為6.2%，我國部分地區(qū)資料表明，15歲以上人群的發(fā)病率約為3.12%[15]。中國“十五”期間流行病學(xué)調(diào)查報告顯示，40歲以上的COPD的患病率為8.2%，男性患病率12.4%高于女性的5.1%。也就是說在中國，大約有3500萬人患有COPD，死亡100萬例/年，致殘500～ 1000萬例/年[16]。

3.2 上市情況

目前國內(nèi)批準(zhǔn)明確用于治療COPD的國產(chǎn)藥物見表5。

3.3 市場情況

從IMS數(shù)據(jù)可得知，2012年呼吸系統(tǒng)用藥市場銷售為128.10億元，同比增長29.54%；其中抗哮喘和COPD用藥市場銷售50.78億元，同比增長37.23%，增長速度明顯高于整體市場用藥20.89%的增長率?？瓜虲OPD用藥占呼吸系統(tǒng)用藥市場近半份額，而支氣管擴(kuò)張劑又是抗哮喘和COPD用藥的絕大部分。

部分國內(nèi)已上市支氣管擴(kuò)張劑在國內(nèi)樣本醫(yī)院的銷售數(shù)據(jù)見表6。

3.4 開發(fā)注冊情況

目前獲得進(jìn)口新藥臨床批文的有諾華公司的馬來酸茚達(dá)特羅吸入粉霧劑、格隆溴銨+茚達(dá)特羅的復(fù)方干粉劑，勃林格殷格翰公司的奧達(dá)特羅溶液吸入劑、噻托溴銨+奧達(dá)特羅噴霧劑，葛蘭素史克公司的氟替卡松+維蘭特羅復(fù)方干粉劑。而諾華公司的茚達(dá)特羅+莫米松的臨床申請正在審評中。

表5 批準(zhǔn)國產(chǎn)的COPD治療藥情況4)

表6 部分國內(nèi)已上市支氣管擴(kuò)張劑在樣本醫(yī)院銷售額（億元）5)

除上述進(jìn)口新藥注冊申請外，有連云港潤眾制藥和江蘇正大天晴藥業(yè)分別提交了酒石酸阿福特羅原料和霧化吸入劑3.1類新藥的臨床申請，目前在評審中；北京世橋生物制藥和北京銀谷世紀(jì)藥業(yè)分別提交了苯環(huán)喹溴銨原料及吸入氣霧劑1.1類新藥的臨床申請，已獲得臨床批準(zhǔn)，正在臨床試驗(yàn)中。

4 展望

隨著技術(shù)的進(jìn)步，COPD的發(fā)病機(jī)制將會研究得更清楚，預(yù)計(jì)有更多作用機(jī)制新型的COPD治療藥被開發(fā)出來。藥物治療目前的重點(diǎn)應(yīng)在于改善COPD癥狀和減少并發(fā)癥。除了新作用機(jī)制的藥物開發(fā)外， 2種及2種以上不同作用機(jī)理的長效藥物的復(fù)方制劑也是研發(fā)的重點(diǎn)，它們具有可增強(qiáng)支氣管舒張作用，持續(xù)時間更長，可每日1次給藥等優(yōu)點(diǎn)。如抗膽堿藥和長效β2-受體激動劑的固定復(fù)方組合、長效β2-受體激動劑和糖皮質(zhì)激素的固定復(fù)方組合，以及磷酸二酯酶4抑制劑分別與抗膽堿藥和長效β2-受體激動劑的固定復(fù)方組合。甚至有抗膽堿藥+長效β2-受體激動劑+糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶4抑制劑+抗膽堿藥+長效β2-受體激動劑三種機(jī)制的組合藥物在前期開發(fā)，這些藥物的開發(fā)對COPD患者而言將有更多更適合的選擇。

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